Descobreixen un gen associat a un grup de malalties rares poc estudiades

GEMC1 és necessari per generar cèl·lules multiciliades. Imatges de les tràquees de ratolins. Els cilis (en groc) són notoris en els models amb el gen GEMC1 (a dalt), mentre que els ratolins que no el tenen, no se'n generen. (Berta Terré, IRB Barcelona)

L'IRB Barcelona identifica GEMC1 com un gen mestre per generar cèl·lules multiciliades -amb prims filaments per moure substàncies i fluids-, que són específiques de cervell, tracte respiratori i sistema reproductiu.

Els defectes en cèl·lules multiciliades produeixen ciliopaties, malalties rares i complexes, escassament conegudes i per a les que no tots els gens causants n’han estat identificats.

La seqüenciació genòmica de centenars de pacients amb diverses classes de ciliopaties ha revelat que "en molts casos no es coneix el gen causant", explica Travis Stracker, cap del Laboratori d'Inestabilitat Genòmica i Càncer a l’IRB Barcelona. "Per tant, hi ha molta gent que no té diagnòstic molecular i volem contribuir a reduir aquest buit de coneixement", subratlla l'investigador.

Travis Stracker i el seu equip han presentat avui a EMBO Journal, en col·laboració amb el laboratori de Vincenzo Costanzo de l'Institut d'Oncologia Molecular FIRC de Milà, un treball amb ratolins on revelen un gen candidat per a un subtipus de ciliopatia humana. El gen és GEMC1 i és indispensable per generar cèl·lules multiciliades, específiques de teixits com cervell, tràquea, pulmons i oviductes.

La superfície de les cèl·lules multiciliades està coberta per centenars de cilis. Aquestes estructures primes, semblants als cabells, serveixen per fer circular el líquid cerebroespinal, netejar de mucosa les vies respiratòries i transportar òvuls pels oviductes, entre d'altres funcions. Els defectes en la generació o funció d'aquestes cèl·lules produeixen un subtipus de ciliopaties conegudes com Malalties de Depuració Mucociliar (Mucociliary Clearance Disorders en anglès).

Gen candidat i mestre

En concret, els ratolins sense GEMC1 generats per Stracker reprodueixen els símptomes d'una malaltia anomenada RGMC (en anglès, Reduced Generation of Multiple Motile Cilia), una patologia que causa hidrocefàlia, infeccions respiratòries greus i infertilitat. El treball encapçalat per l'estudiant de doctorat de l'IRB Barcelona, ​​Berta Terré i l'investigador postdoctoral Gabriele Piergiovanni, reporta que GEMC1 està regulant els dos únics gens coneguts fins ara per diagnosticar aquesta malaltia, Multicilin i Cyclin O, el que el converteix en un altre bon candidat de diagnosi per a RGMC.

L'estudi determina a més que GEMC1 és un dels gens més importants en la cascada d'expressió de gens per a produir cèl·lules multiciliades. Això vol dir que aquest gen afecta molts d’altres que depenen de la seva expressió. Les anàlisis d'expressió gènica d'aquest primer treball han posat al descobert almenys 10 gens més relacionats amb els cilis, a més de les desenes ja coneguts o que se sospita que estan involucrats en cilis.

"Els ratolins són un model particular per RGMC però creiem que aquest mateix model ens permetrà identificar molts altres gens relacionats amb els cilis mòbils que afectin a altres tipus de ciliopaties. Estem fent noves anàlisis d'expressió gènica en poblacions de cèl·lules específiques per aportar més llum a un camp poc conegut ", assenyala Stracker, qui examinava GEMC1 per la seva funció en la replicació de l'ADN i la seva contribució potencial en càncer.

"Estudiant aquest gen per altres raons ens hem trobat inesperadament que podria estar involucrat en ciliopaties. Això acostuma a passar en investigació bàsica i per a nosaltres va ser molt interessant a causa del poc coneixement acumulat i les implicacions biomèdiques que podrien tenir els nostres descobriments", explica Stracker.

"Donat que les ciliopaties són diverses i rares no han rebut una atenció generalitzada de les agències de finançament ni de la indústria farmacèutica perquè no estan interessades en desenvolupar tractaments per a mercats petits, el que sens dubte és una llàstima", reprova l'investigador.

Malalties rares a l’IRB Barcelona

La literatura científica dóna compta d’entre 6000-7000 malalties rares, anomenades així perquè afecten 5 de cada 10.000 persones o menys, segons el criteri de la Unió Europea. Es calcula que només a Europa hi ha entre 27 i 36 milions d'afectats per algun tipus de patologia minoritària. Per la seva complexitat i condició, moltes d'elles són òrfenes de teràpia, amb un cost molt alt per a les persones que les pateixen i el seu entorn. Es calcula que a Espanya són prop de 3 milions, i a Catalunya les dades reflecteixen uns 400.000 afectats.

La investigació científica innovadora, bàsica i de frontera ofereix un gran potencial per adaptar el coneixement obtingut en laboratoris de biologia cel·lular i molecular i proposar teràpies futures que podrien ser d'utilitat per a malalties minoritàries. Fruit d'aquest tipus d'investigació, a l'IRB Barcelona hi ha en marxa una vintena d’estudis sobre malalties rares, entre d’altres Epilèpsia de Lafora, malaltia de Kennedy, diversos tipus infreqüents de càncer, Atàxia de Friedreich, cistinúries, malalties mitocondrials, malaltia de Charcot Mary Tooth i síndrome de Seckel.

Article de referència:

GEMC1 is a critical regulator of multiciliated cell differentiation

Berta Terré, Gabriele Piergiovanni, Sandra Segura-Bayona, Gabriel Gil-Gómez, Sameh A. Youssef, Camille Stephan-Otto Attolini, Michaela Wilsch-Bräuninger, Carole Jung, Ana M. Rojas, Marko Marjanović, Philip A. Knobel, Lluís Palenzuela, Teresa López-Rovira, Stephen Forrow, Wieland B. Huttner, Miguel A. Valverde, Alain de Bruin, Vincenzo Costanzo and Travis H. Stracker

EMBO Journal (2016) 10.15252/embj.201592821