Programes de Recerca
Medicina Molecular
Senyalització Cel·lular
Carme Caelles
Investigadora Principal
Professor (Biochemistry and Molecular Biology Dept.- UB)
Tel Oficina : +34 93 403 71 30
Tel Lab : +34 93 403 71 31
correu-e : carme.caelles
irbbarcelona.org
Introducció
Les cèl·lules es troben sotmeses a una varietat de senyals procedents de l’entorn extracel·lular i intracel·lular. Regulant diferents vies de senyalització, aquests senyals modulen l’activitat de proteïnes reguladores de processos cel·lulars fonamentals com la transcripció gènica, síntesi de proteïnes, rutes metabòliques etc. i, com a conseqüència, indueixen respostes cel.lulars específiques.
En aquest context, per tal d’integrar el conjunt de senyals rebudes hi ha d’haver mecanismes reguladors entre les diferents vies de senyalització que li permetin a la cèl·lula orquestrar la resposta més adient.
La interacció entre alguns membres de la superfamília dels receptors nuclears, més concretament, el receptor dels glucocorticoids (GR), i la via de senyalització de la c-Jun N-terminal kinase (JNK)/AP-1 és un dels exemples més paradigmàtics d’interferència entre dues vies de transducció de senyals. A més, aquesta interacció esta implicada tant en el mecanisme responsable de les accions farmacològiques dels glucocorticoids, com en la resistència al tractament amb glucocorticoids que sovint s’observa en la clínica.
Les cascades de fosforilació de proteïnes són una característica habitual de les vies de senyalització, incloent-hi les que estan implicades en la regulació dels processos que condueixen a la divisió i multiplicació de cèl·lules eucariotes. Per exemple, les diferents famílies de proteïna quinases, com les quinases Aurora, Polo i NIMA/Nek, col·laboren amb CDK1 en la iniciació i l’execució de la fase mitòtica del cicle cel·lular. D’aquestes, les últimes que s’han estudiat són les quinases NIMA, o Neks, una família composta per onze membres que s’està mostrant com a regulador central de la maquinària de microtúbuls de la cèl·lula, incloent-hi el fus mitòtic durant la mitosi.
Camps d'Investigació
El grup de recerca en Senyalització Cel·lular està interessat en el coneixement dels mecanismes de regulació i integració dels processos de senyalització cel·lular.
Actualment, estem treballant en dos temes de recerca: l’estudi dels mecanismes d’interacció de dos receptors nuclears, GR i PPAR-γ, i la via JNK/AP-1; i l’estudi de la via formada per les quinases de la família NIMA, Nercc1, Nek6 i Nek7.
Estem estudiant tant els mecanismes responsables de la inhibició de JNK per aquests receptors nuclears com les accions fisiològiques i/o farmacològiques (com per exemple, les accions antiinflamatòria i antidiabètica dels lligands d’aquests receptors, respectivament) que deriven d’aquesta interferència. També ens centrem en l’estudi de la regulació i la funció de Nercc1 i Nek6/7, en relació amb altres cascades mitòtiques de senyalització, i la seva possible relació amb algunes de les aberracions mitòtiques observades en cèl·lules canceroses.
Línies de Recerca
En relació a l’estudi de la interacció entre GR o PPAR-γ, i la via JNK/AP-1, estem investigant els mecanismes moleculars responsables d’ambdues interaccions. En els dos casos es tracta d’interaccions negatives que tenen lloc en ambdós sentits, és a dir, l’activació de qualsevol d’aquests dos receptors fa que la via de senyalització JNK/AP-1 s’inhibeixi i viceversa. Emprant ratolins modificats genèticament, estem avaluant l’antagonisme de JNK/AP-1 amb aquests receptors nuclears com un dels mecanismes conductors de les accions farmacològiques dels seus lligands in vivo, es a dir, els glucocorticoids (per que fa al GR) amb propietats antiinflamatòries, antiproliferadores i immunosupressores, i les tiazolidinediones, (lligands sintètics del PPAR-γ) amb activitat sensibilitzadora a la insulina, que s’empren en el tractament de la diabetis de tipus 2.
En el context de la interferència mútua entre aquestes vies, analitzem la implicació de l’activitat exacerbada de la via de transducció de senyals JNK/AP-1, observada en certs estats patològics, com ara l’artritis reumàtica o l’asma, en la disminució de la resposta terapèutica als glucocorticoids. Amb aquest estudi com a base, estem dissenyant i assajant teràpies complementàries per tal de mitigar aquesta manca de resposta als glucocorticoids i/o per fomentar-ne el perfil farmacològic.
El principal focus d’estudi de la via mitòtica formada per la família de proteïna quinases mitòtiques NIMA/Nek és arribar a entendre quins senyals cel·lulars controlen l’activitat del cassette Nercc1/Nek6/7 durant el cicle cel·lular i, en conseqüència, com es controla l’activitat de Nercc1 a nivell molecular i quina relació té aquest control amb altres aspectes de senyalització mitòtica. Igualment volem determinar quins són els substrats i les funcions fisiològiques d’aquestes quinases en relació amb el centrosoma i la maquinària mitòtica de microtúbuls.
També estem estudiant si Nercc1, Nek6 i Nek7 poden col·laborar en els diversos processos moleculars (com l’establiment d’aneuploïdia) que condueixen a la transformació i al càncer, i determinar si la inhibició específica d’aquestes proteïna quinases es podria utilitzar terapèuticament com a estratègia antimitòtica.
Finançament
Aquest grup de recerca rep finançament de les institucions següents:
- Fundació La Marató de TV3
- Plan Nacional I+D+I, Ministerio de Educación y Ciencia
- Marie Curie International Reintegration Grant. Comissió Europea
- Generalitat de Catalunya
