Biologia de macròfags: regulació de l'expressió gènica
Antonio Celada
Investigador Principal
Professor of Immunology (Physiology Dept. - UB)
Tel Oficina : +34 93 403 71 65
Tel Lab : +34 93 403 71 64
correu-e : antonio.celada
irbbarcelona.org
Introducció
Els macròfags es produeixen a la medul·la òssia i se situen per tots els òrgans del cos, on es diferencien i esdevenen cèl·lules de micròglia (cervell), cèl·lules de Kupffer (fetge), cèl·lules de Langerhans (pell) o cèl·lules dendrítiques, entre d’altres.
Els macròfags són bàsics per al sistema immunitari perquèque fagociten i destrueixen directament bacteris, fongs, paràsits i virus. També desprenen un gran nombre de molècules que regulen la funció d’altres cèl·lules. Per exemple, produeixen el TNF-α o l’IL-1, que són responsables de la producció de la febre. També presenten els antígens processats com a pèptids als limfòcits T, un pas obligat per a la inducció de la memòria immunològica, la base de les vacunes.
Els macròfags no només destrueixen microorganismes sinó que també tenen un paper clau en la curació de ferides, la reparació de teixits, i la vascularització. Finalment, aquestes cèl·lules exerceixen funcions importants fora del sistema immunitari, com ara el control dels metabolismes del ferro o dels lípids. Les cèl·lules dendrítiques que deriven dels macròfags són cèl·lules presentadores d’antigens potents i, actualment, s’utilitzen en assaigs clínics per provocar la immunitat contra els tumors o per eliminar el VIH de pacients infectats en tractament.
Camps d'Investigació
La nostra investigació implica l’ús d’eines genòmiques i proteòmiques per estudiar els mecanismes moleculars que intervenen en la proliferació, l’activació i la diferenciació dels macròfags, així com la seva entrada en apoptosi per estimulació amb citocines o per factors de creixement.
Volem determinar les vies de transducció de senyals dels macròfags i establir com es regulen els diversos gens que intervenen en l’activitat funcional d’aquestes cèl·lules. Com que el gens del complex principal d’histocompatibilitat de classe II són crítics per a la presentació dels antígens als limfòcits T, estudiem la regulació de l’expressió d’aquests gens. També estudiem la desregulació gènica en la immunosenescència dels macròfags.
Línies de Recerca
Regulació dels gens que determinen la proliferació, la diferenciació, l’activació i l’apoptosi dels macròfags.
Estudiem les primeres passes de la transducció de senyals que determinen la proliferació o bé l’activació dels macròfags. Parem especial atenció a la regulació de les MAP cinases i de les fosfatases corresponents. També examinem els processos de l’activació clàssica i alternativa dels macròfags, particularment, el paper de l’arginasa. Per a l’activació clàssica, estudiem la regulació dels gens del complex principal d’histocompatibilitat de classe II.
L’envelliment i la desregulació de l’expressió gènica en el sistema immunitari.
Hem descobert que als ratolins vells els manca una proteïna que facilita la senyalització de la proliferació, diferenciació i protecció contra l’apoptosi. Volem identificar els mecanismes que inhibeixen l’expressió d’aquesta proteïna i determinar el paper dels telòmers en l’envelliment dels macròfags i d’una gran quantitat de proteïnes implicades en la reparació de DNA.
Els papers dels receptors nuclear LXRs (liver X receptor)-alpha i beta en la resposta immunitària.
Els receptors nuclears són una superfamília de factors de transcripció depenents de lligands que regulen diversos aspectes del desenvolupament i l’homeostasi. Els LXRs regulen positivament l’expressió de gens implicats en el metabolisme lipídic.
A banda del seu paper en l’homeostasi lipídica, els LXRs inhibeixen l’expressió de gens proinflamatoris a través d’un fenomen de transrepressió. A més a més, els LXRs protegeixen als macròfags de la mort cel·lular programada en condicions d’infecció bacteriana mitjançant la regulació positiva de gens antiapoptòtics. Els nostre objectiu és estudiar els programes transcripcionals regulats pels LXRs en les cèl·lules del sistema immune i continuar explorant els efectes fisiològics que els agonistes de LXR tenen en el context de la resposta immunitària innata i adquirida.
Aquesta línia és desenvolupada per la Dra. Annabel Fernández Valledor.
Finançament
Aquest grup de recerca rep finançament de les institucions següents:
- Ministerio de Educación y Ciencia
- Comissió Europea(FP6)
Més informació
Biologia de macròfags: regulació de l'expressió gènica
The locus control region of the MHC class II promoter acts as a repressor element, the activity of which is inhibited by CIITA
Serrat N, Serra-Sarasa M, Barrachina M, Lloberas J and Celada A
Mol Immunol, 47 (4), 825-832 (2010)
Macrophage activation: classical versus alternative
Classen A, Lloberas J and Celada A
Methods Mol Biol, 531, 29-43 (2009)
IL-4 blocks M-CSF-dependent macrophage proliferation by inducing p21Waf1 in a STAT6-dependent way
Arpa L, Valledor AF, Lloberas J and Celada A
Eur J Immunol, 39 (2), 514-526 (2009)
Peptides conjugated to gold nanoparticles induce macrophage activation
Bastús NG, Sánchez-Tilló E, Pujals S, Farrera C, Kogan MJ, Giralt E, Celada A, Lloberas J and Puntes V
Mol Immunol, 46 (4), 743-748 (2009)
CREB and AP-1 activation regulates MKP-1 induction by LPS or M-CSF and their kinetics correlate with macrophage activation versus proliferation
Casals C, Alvarez E, Serra M, de la Torre C, Sánchez-Tilló E, Lloberas J and Celada A
Eur J Immunol, 39 (7), 1902-1913 (2009)
Commentary: p21waf1/CIP1, a CDK inhibitor and a feedback system that controls macrophage activation
Lloberas J and Celada A
Eur J Immunol, 39 (3), 691-694 (2009)
Molecular and cellular aspects of macrophage aging
Sebastián C, Lloberas J and Celada A
Handbook on Immunosenescence: basic understanding and clinical applications (Fulop T, Franceschi C, Hirokawa K and Pawelec G, Eds), Springer (ISBN: 978-1-4020-9062-2), 919-945 (2009)
p21(waf1/CIP1), a CDK inhibitor and a negative feedback system that controls macrophage activation
Lloberas J and Celada A
Eur J Immunol, 39 (3), 691-694 (2009)
Homogeneous conjugation of peptides onto gold nanoparticles enhances macrophage response
Bastús NG, Sánchez-Tilló E, Pujals S, Farrera C, López C, Giralt E, Celada A, Lloberas J and Puntes
V ACS Nano, 3 (6), 1335-1344 (2009)
Telomere shortening and oxidative stress in aged macrophages results in impaired STAT5a phosphorylation
Sebastián C, Herrero C, Serra M, Lloberas J, Blasco MA and Celada A
J Immunol, 183 (4), 2356-2364 (2009)
The kinase p38 alpha serves cell type-specific inflammatory functions in skin injury and coordinates pro- and anti-inflammatory gene expression
Kim C, Sano Y, Todorova K, Carlson B, Arpa L, Celada A, Lawrence T, Otsu K, Brissette J, Arthur JC and Park JM
Nat Immunol, 9 (9), 1019-1027 (2008)
IFN-γ-mediated inhibition of MAPK phosphatase expression results in prolonged MAPK activity in response to M-CSF and inhibition of proliferation
Valledor AF, Arpa L, Sanchez-Tillo E, Comalada M, Casals C, Xaus J, Caelles C, Lloberas J and Celada A
Blood, 112 (8), 3274-3282 (2008)
Granulocyte macrophage-colony-stimulating factor-dependent proliferation is impaired in macrophages from senescence-accelerated mice
Espía M, Sebastian C, Mulero M, Giralt M, Mallol J, Celada A and Lloberas J
J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 63 (11), 1161-1167 (2008)
Deacetylase activity is required for STAT5-dependent GM-CSF functional activity in macrophages and differentiation to dendritic cells
Sebastian C, Serra M, Yeramian A, Serrat N, Lloberas J and Celada A
J Immunol, 180 (9), 5898-5906 (2008)
Autoregulation mechanism of human neutrophil apoptosis during bacterial infection
Ocaña MG, Asensi V, Montes AH, Meana A, Celada A and Valle-Garay E
Mol Immunol, 45 (7), 2087-2096 (2008)
Selective roles of MAPKs during the macrophage response to IFN-gamma
Valledor AF, Sánchez-Tilló E, Arpa L, Park JM, Caelles C, Lloberas J and Celada A
J Immunol, 180 (7), 4523-4529 (2008)
Structural and biochemical studies of TREX1 inhibition by metals. Identification of a new active histidine conserved in DEDDh exonucleases
Brucet M, Querol-Audí J, Bertlik K, Lloberas J, Fita I and Celada A
Protein Sci, 17 (12), 2059-2069 (2008)
Pillars article: The macrophage and B cell-specific transcription factor PU.1 is related to the ets oncogene. Cell, 1990. 61: 113-124
Klemsz MJ, McKercher SR, Celada A, Van Beveren C and Maki RA
J Immunol, 181 (3), 1597-1608 (2008)
New insights on osteomyelitis pathogenesis
Asensi V, Montes AH, Ocaña MG, Meana A, Fierer J, Celada A and Valle-Garay E
Genetic predisposition to disease: new research (Bernard LE and Laurent MB, Eds), Nova Science Publishers, ISBN: 978-1-60456-836-3 (2008)
Structure of the dimeric exonuclease TREX1 in complex with DNA displays a proline-rich binding site for WW Domains
Brucet M, Querol-Audí J, Serra M, Ramirez-Espain X, Bertlik K, Ruiz L, Lloberas J, Macias MJ, Fita I and Celada A
J Biol Chem, 282 (19), 14547-14557 (2007)
Lipopolysaccharide up-regulates MHC class II expression on dendritic cells through an AP-1 enhancer without affecting the levels of CIITA
Casals C, Barrachina M, Serra M, Lloberas J and Celada A
J Immunol, 178 (10), 6307-6315 (2007)
Kv1.3/Kv1.5 heteromeric channels compromise pharmacological responses in macrophages
Villalonga N, Escalada A, Vicente R, Sanchez-Tillo E, Celada A, Solsona C and Felipe A
Biochem Biophys Res Commun, 352 (4), 913-918 (2007)
The NOS3 (27-bp repeat, intron 4) polymorphism is associated with susceptibility to osteomyelitis
Asensi V, Montes AH, Valle E, Ocaña MG, Astudillo A, Alvarez V, Lopez-Anglada E, Solis A, Coto E, Meana A, Gonzalez P, Cartón JA, Paz J, Fierer J and Celada A
Nitric Oxide, 16 (1), 44-53 (2007)
Bax gene G(-248)A promoter polymorphism is associated with increased lifespan of the neutrophils with osteomyelitis
Ocaña MG, Valle-Garay E, Montes AH, Meana A, Carton JA, Fierer J, Celada A and Asensi V
Genet Med, 9 (4), 249-255 (2007)
NMR structural studies of the ItchWW3 domain reveal that phosphorylation at T30 inhibits the interaction with PPxY-containing ligands
Morales B, Ramirez-Espain X, Shaw AZ, Martin-Malpartida P, Yraola F, Sánchez-Tilló E, Farrera C, Celada A, Royo M and Macias MJ
Structure, 15 (4), 473-483 (2007)
JNK1 is required for the induction of Mkp1 expression in macrophages during proliferation and lipopolysaccharide-dependent activation
Sanchez-Tillo E, Comalada M, Xaus J, Farrera C, Valledor AF, Caelles C, Lloberas J and Celada A
J Biol Chem, 282 (17), 12566-12573 (2007)
Cyclophilin A is required for M-CSF-dependent macrophage proliferation
Sànchez-Tilló E, Wojciechowska M, Comalada M, Farrera C, Lloberas J and Celada A
Eur J Immunol, 36 (9), 2515-2524 (2006)
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor increases L-arginine transport through the induction of CAT2 in bone marrow-derived macrophages
Martin L, Comalada M, Marti L, Closs EI, Macleod CL, Martin Del Rio R, Zorzano A, Modolell M, Celada A, Palacin M and Bertran J
Am J Physiol Cell Physiol, 290 (5), C1364-1372 (2006)
Arginine transport via cationic amino acid transporter 2 plays a critical regulatory role in classical or alternative activation of macrophages
Yeramian A, Martín L, Serrat N, Arpa L, Soler C, Bertran J, McLeod C, Palacín M, Modolell M, Lloberas J and Celada A
J Immunol, 176 (10), 5918-5924 (2006)
The Toll-like receptor 4 (Asp299Gly) polymorphism is a risk factor for Gram-negative and haematogenous osteomyelitis
Asensi V, Montes AH, Alvarez V, Valle E, Ocaña MG, Meana A, Carton JA, Paz J, Fierer J and Celada A
Clin Exp Immunol, 143 (3), 404-413 (2006)
Macrophages require distinct arginine catabolism and transport systems for proliferation and for activation
Yeramian A, Martin L, Arpa L, Bertran J, Soler C, McLeod C, Modolell M, Palacin M, Lloberas J and Celada A
Eur J Immunol, 36 (6), 1516-1526 (2006)
Macrophage-colony-stimulating factor-induced proliferation and lipopolysaccharide-dependent activation of macrophages requires Raf-1 phosphorylation to induce mitogen kinase phosphatase-1 expression
Sánchez-Tilló E, Comalada M, Farrera C, Valledor AF, Lloberas J and Celada A
J Immunol, 176 (11), 6594-6602 (2006)
Arginase and polyamines synthesis are key factors in the regulation of experimental leishmaniasis in vivo
Kropf P, Fuentes JM, Fähnrich E, Arpa L, Herath S, Weber V, Soler G, Celada A, Modolell M, and Müller I
FASEB J, 19 (8), 1000-1002 (2005)
Pattern of Kv beta subunit expression in macrophages depends upon proliferation and the mode of activation
Vicente R, Escalada A, Soler C, Grande M, Celada A, Tamkun MM, Solsona C and Felipe A
J Immunol, 174 (8), 4736-4744 (2005)
The innate immune response under the control of the LXR pathway
Valledor AF
Immunobiology, 210 (2-4), 127-132 (2005)
MacrophAging: a cellular and molecular review
Sebastián C, Espia M, Serra M, Celada A and Lloberas J
Immunobiology, 210 (2-4), 121-126 (2005)
STAT1 regulates lipopolysaccharide- and TNF-alpha-dependent expression of transporter associated with antigen processing 1 and low molecular mass polypeptide 2 genes in macrophages by distinct mechanisms
Marqués L, Brucet M, Lloberas J and Celada A
J Immunol, 173 (2), 1103-1110 (2004)
In vivo interleukin-6 protects neutrophils from apoptosis in osteomyelitis
Asensi V, Valle E, Meana A, Fierer J, Celada A, Alvarez V, Paz J, Coto E, Carton JA, Maradona JA, Dieguez A, Sarasúa J, Ocaña MG and Arribas JM
Infect Immun, 72 (7), 3823-3828 (2004)
Regulation of murine TAP1 and LMP2 genes in macrophages by interferon gamma is mediated by Stat1 and IRF-1
Brucet M, Marqués L, Sebastian C, Lloberas J and Celada A
Genes Immun, 5 (1), 26-35 (2004)
Expression of the nucleoside-derived drug transporters hCNT1, hENT1 and hENT2 in gynecologic tumors
Farre X, Guillen-Gomez E, Sanchez L, Hardisson D, Plaza Y, Lloberas J, Casado FJ, Palacios J and Pastor-Anglada M
Int J Cancer, 112 (6), 959-966 (2004)
Macrophage colony-stimulating factor-, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-, or IL-3-dependent survival of macrophages, but not proliferation, requires the expression of p21(Waf1) through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway
Comalada M, Xaus J, Sanchez E, Valledor AF and Celada A
Eur J Immunol, 34 (8), 2257-2267 (2004)
Macrophage colony-stimulating factor-dependent macrophage proliferation is mediated through a calcineurin-independent but immunophilin-dependent mechanism that mediates the activation of external regulated kinases
Comalada M, Valledor AF, Umbert I, Xaus J and Celada A
Eur J Immunol, 33 (11), 3091-3100 (2003)
Differential voltage-dependent K+ channel responses during proliferation and activation in macrophages
Vicente R, Escalada A, Coma M, Fuster G, Lopez-Iglesias C, Soler C, Solsona C, Celada A and Felipe A
J Biol Chem, 278 (47), 46307-46320 (2003)
PKC is involved in JNK activation that mediates LPS-induced TNF, which induces apoptosis in macrophages
Comalada M, Xaus J, Valledor AF, López-López C, Pennington DJ and Celada A
Am J Physiol Cell Physiol, 285 (5), C1235-C1245 (2003)
Interferon-gamma regulates nucleoside transport systems in macrophages through signal transduction and activator of transduction factor 1 (STAT1)-dependent and -independent signalling pathways
Soler C, Felipe A, García-Manteiga J, Serra M, Guillén-Gómez E, Casado FJ, MacLeod C, Modolell M, Pastor-Anglada M and Celada A
Biochem J, 375 (Pt 3), 777-783 (2003)
Decorin reverses the repressive effect of the autocrine-produced TGF on mouse macrophage activation
Comalada M, Cardó M, Xaus J, Valledor AF, Lloberas J, Ventura F and Celada A
J Immunol, 170 (9), 4450-4456 (2003)
High expression of p21 Waf1 in sarcoid granulomas: a putative role for long-lasting inflammation
Xaus J, Besalduch N, Comalada M, Marcoval J, Pujol R, Mañá J and Celada A
J Leukoc Biol, 74 (2), 295-301 (2003)
RSS
