Patologia i teràpia moleculars en malalties heterogèniques i poligèniques
Antonio Zorzano
Investigador Principal
Professor (Biochemistry and Molecular Biology Dept. - UB)
Tel Oficina : +34 93 403 71 97
Tel Lab : +34 93 403 47 01- +34 93 403 71 99- +34 93 4037198
correu-e : antonio.zorzano
irbbarcelona.org
Introducció
S’ha estimat que entre 200 i 300 milions de persones a tot el món compliran, al final d’aquesta dècada, els criteris de l’Organització Mundial de la Salut per al diagnòstic de la diabetis mellitus. Aquesta epidèmia, predominantment de diabetis de tipus 2, s’ha estès a causa d'una vida molt més sedentària que ens predisposa a l’obesitat i a la resistència a la insulina.
Els individus afectats per la malaltia també poden presentar un seguit d’efectes associats no desitjables com ara la hipertensió, dislipidèmia, i hipercoagulabilitat, que condueixen a la morbiditat i mortalitat per malalties vasculars ateroscleròtiques.
La coexistència de molts d’aquests trastorns amb la resistència a la insulina constitueix la síndrome metabòlica. En la societat occidental, el nombre de malalts de síndrome metabòlica està augmentant amb xifres d’epidèmia: actualment afecta un 20 % de la població general i aproximadament un 40 % de persones de més de 60 anys.
Les últimes dades epidemiològiques i biològiques indiquen que les etiologies d’aquestes malalties poden compartir mecanismes genètics i bioquímics inesperats i regulars.
Un pas molt important cap a la comprensió de la síndrome metabòlica és la identificació dels gens de susceptibilitat, que poden portar-nos cap a dianes terapèutiques addicionals per al disseny futur de fàrmacs.
Camps d'Investigació
Volem determinar els mecanismes moleculars implicats en el desenvolupament de resistència a la insulina i, particularment, identificar nous gens de susceptibilitat a l’obesitat i la diabetis de tipus 2.
Aquest objectiu general s’estructura en tres nivells:
- Identificació dels gens responsables del desenvolupament de resistència a la insulina associada a l’obesitat o a la diabetis de tipus 2, fent èmfasi especial en els gens implicats en nous mecanismes de regulació mitocondrial com en la dinàmica del mitocondri, en gens que codifiquen per proteïnes implicades en la regulació de l’expressió gènica nuclear, o per proteïnes involucrades en noves vies de senyalització intracel·lular.
- Anàlisi dels mecanismes moleculars que intervenen en la regulació del transport de glucosa als músculs i a les cèl·lules adiposes i en el desenvolupament de lipotoxicitat.
- Identificació de nous objectius i desenvolupament de nous compostos per al tractament de la síndrome metabòlica.
Línies de Recerca
El nostre grup s’estructura en tres línies de recerca:
1. Identificació dels gens responsables del desenvolupament de resistència a la insulina, obesitat o diabetis de tipus 2.
El nostre laboratori ha informat de la implicació de la proteïna bifuncional SSAO/VAP-1 (aminooxidasa sensible a la semicarbazida / proteïna d’adhesió vascular 1) en la regulació del transport de glucosa a les cèl·lules adiposes. La manipulació de l’activitat de SSAO fa disminuir la resistència a la insulina i la hiperglicèmia en rates diabètiques.
A més a més, SSAO/VAP-1 està clivellada per la membrana de plasma com a resposta a factors com ara TNF-α i la forma soluble que en resulta (SSAO soluble) s’allibera a la circulació. Si resta així, la concentració de plasma de SSAO soluble fa créixer els nivells de resistència a la insulina. Prenent aquestes dades com a fonament, ara estem estudiant el paper funcional de SSAO/VAP1 en ratolins genoanul·lats (knock-out) i el paper específic de la forma soluble de SSAO en la seva relació amb la resistència a la insulina.
Hem identificat un gen nuclear que codifica la proteïna mitocondrial mitofusina-2 (Mfn2). Hem demostrat que la Mfn2 regula tant la fusió mitocondrial com el metabolisme mitocondrial. A més a més, també hem demostrat que l’expressió gènica de la Mfn2 està reprimida en els músculs esquelètics dels obesos o dels diabètics de tipus 2. Aquests descobriments indiquen que la Mfn2 pot estar implicada en la patofisiologia de l’obesitat i de la diabetis de tipus 2.
Actualment estem estudiant el possible paper de la Mfn2 en el desenvolupament de trets de la síndrome metabòlica en humans i els mecanismes específics pels quals la Mfn2 regula el metabolisme mitocondrial.
Més enllà d’això, hem identificat molts gens que codifiquen proteïnes nuclears amb expressions alterades sobre obesitat i/o diabetis de tipus 2. La nostra recerca actual va dirigida al paper funcional d’aquests gens i la seva possible implicació com a factors de susceptibilitat per a la diabetis de tipus 2 o el desenvolupament de la síndrome metabòlica.
2. Anàlisi dels mecanismes moleculars que intervenen en la regulació del transport de glucosa als músculs i a les cèl·lules adiposes i en el desenvolupament de lipotoxicitat.
Ens centrem en la delineació dels mecanismes de senyalització intracel·lular que causen la ràpida translocació dels transportadors de glucosa GLUT4 d’una posició intracel·lular a la superfície de la cèl·lula, així com de la maquinària molecular que provoca la lipotoxicitat de les cèl·lules. En aquest aspecte, les nostres activitats de recerca exploren les vies de senyalització que intervenen en els efectes metabòlics de la contracció dels músculs i, específicament, en els mecanismes implicats en la pujada de GLUT4 a la superfície de la cèl·lula.
A més a més, i prenent com a fonament les últimes observacions del fet que la caveolina-1 i les caveolae intervenen en la integritat i la funció de les gotes lipídiques, en la lligadura, el transport i l’emmagatzematge d’àcids grassos i en l’acció de la insulina, volem definir el paper de la caveolina-1 i les caveolae en els mecanismes pels quals l’adipòcit empaqueta i emmagatzema eficientment triglicèrids en diversos dipòsits adiposos.
Aquests estudis poden revelar les causes que produeixen la lipotoxicitat associada a l’obesitat o a la lipodistròfia.
3. Identificació de nous objectius i desenvolupament de nous compostos per al tractament de la síndrome metabòlica.
Hem demostrat que l’ús de substrat de SSAO/VAP-1 i de petites dosis de vanadat estimula amb molta potència el transport de glucosa en adipòcits. A més a més, l’administració d’aquests compostos in vivo exerceix una acció antidiabètica en models animals de diabetis. Prenent aquests estudis com a fonament, i en col·laboració amb Fernando Albericio (IRB Barcelona) i Miriam Royo (PCB), hem generat una nova classe de compostos, a saber, sals d’arilalquilamina i vanadi, que, en ser administrats per via oral o subcutània, també mostren una potent activitat antidiabètica en els animals.
Actualment, estudiem les propietats toxicològiques i farmacològiques d’aquesta classe de compostos, i la seva possible aplicació en el tractament dels trets de la síndrome metabòlica.
Finançament
Aquest grup de recerca rep finançament de les institucions següents:
- Generalitat de Catalunya
- Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo
- Ministerio de Educación y Ciencia
Més informació
Patologia i teràpia moleculars en malalties heterogèniques i poligèniques
Changes in mitochondrial dynamics during ceramide-induced cardiomyocyte early apoptosis
Parra V, Eisner V, Chiong M, Criollo A, Moraga F, Garcia A, Härtel S, Jaimovich E, Zorzano A, Hidalgo C and Lavandero S
Cardiovasc Res, 77 (2), 387-397 (2008)
Neuregulins increase mitochondrial oxidative capacity and insulin sensitivity in skeletal muscle cells
Canto C, Pich S, Paz JC, Sanches R, Martinez V, Orpinell M, Palacin M, Zorzano A and Guma A
Diabetes, 56 (9), 2185-2193 (2007)
The structure of human 4F2hc ectodomain provides a model for homodimerization and electrostatic interaction with plasma membrane
Fort J, de la Ballina LR, Burghardt HE, Ferrer-Costa C, Turnay J, Ferrer-Orta C, Usón I, Zorzano A, Fernández-Recio J, Orozco M, Lizarbe MA, Fita I and Palacín M
J Biol Chem, 282 (43), 31444-31452 (2007)
Identification of a novel modulator of thyroid hormone receptor-mediated action
Baumgartner BG, Orpinell M, Duran J, Ribas V, Burghardt HE, Bach D, Villar AV, Paz JC, González M, Camps M, Oriola J, Rivera F, Palacín and Zorzano A
PLoS ONE, 2 (11), e1183 (2007)
Functional and structural characterization of the first prokaryotic member of the L-amino acid transporter (LAT) family: a model for APC transporters
Reig N, del Rio C, Casagrande F, Ratera M, Gelpi JL, Torrents D, Henderson PJ, Xie H, Baldwin SA, Zorzano A, Fotiadis D and Palacin M
J Biol Chem, 282 (18), 13270-13281 (2007)
Understanding the mechanism of action of the novel SSAO substrate (C7NH10)6(V10O28).2H2O, a prodrug of peroxovanadate insulin mimetics
Yraola F, García-Vicente S, Marti L, Albericio F, Zorzano A and Royo M
Chem Biol Drug Des, 69 (6), 423-428 (2007)
Oral insulin-mimetic compounds that act independently of insulin
Garcia-Vicente S, Yraola F, Marti L, González-Muñoz E, García-Barrado MJ, Canto C, Abella A, Bour S, Artuch R, Sierra C, Brandi N, Carpene C, Moratinos J, Camps M, Palacín M, Testar X, Guma A, Albericio F, Royo M, Mian A and Zorzano A
Diabetes, 56 (2), 486-493 (2007)
Myotonia-related mutations in the distal C-terminus of ClC-1 and ClC-0 chloride channels affect the structure of a poly-proline helix
Macías MJ, Teijido O, Zifarelli G, Martin P, Ramirez-Espain X, Zorzano A, Palacín M, Pusch M and Estévez R
Biochem J, 403 (1), 79-87 (2007)
Voltage-dependent anion channel (VDAC) participates in amyloid beta-induced toxicity and interacts with plasma membrane estrogen receptor alpha in septal and hippocampal neurons
Marin R, Ramirez CM, Gonzalez M, Gonzalez-Munoz E, Zorzano A, Camps M, Alonso R and Diaz M
Mol Membr Biol, 24 (2), 148-160 (2007)
Expression patterns of MLC1 protein in the central and peripheral nervous systems
Teijido O, Casaroli-Marano R, Kharkovets T, Aguado F, Zorzano A, Palacín M, Soriano E, Martínez A and Estévez R
Neurobiol Dis, 26 (3), 532-545 (2007)
Adipogenesis-related increase of semicarbazide-sensitive amine oxidase and monoamine oxidase in human adipocytes
Bour S, Daviaud D, Gres S, Lefort C, Prevot D, Zorzano A, Wabitsch M, Saulnier-Blache JS, Valet P and Carpene C
Biochimie, 89 (8), 916-925 (2007)
Role of myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) in glucose homeostasis and muscle insulin action
Llagostera E, Catalucci D, Marti L, Liesa M, Camps M, Ciaraldi TP, Kondo R, Reddy S, Dillmann WH, Palacin M, Zorzano A, Ruiz-Lozano P, Gomis R and Kaliman P
PLoS ONE, 2 (11), e1134 (2007)
Voltage-dependent Na(+) channel phenotype changes in myoblasts. Consequences for cardiac repair.
Martínez-Mármol R, David M, Sanches R, Roura-Ferrer M, Villalonga N, Sorianello E, Webb SM, Zorzano A, Gumà A, Valenzuela C and Felipe A
Cardiovasc Res, 76 (3), 430-441 (2007)
The structural and functional units of heteromeric amino acid transporters. The heavy subunit rBAT dictates oligomerization of the heteromeric amino acid transporters
Fernández E, Jiménez-Vidal M, Calvo M, Zorzano A, Tebar F, Palacín M and Chillaron J
J Biol Chem, 281 (36), 26552-26561 (2006)
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor increases L-arginine transport through the induction of CAT2 in bone marrow-derived macrophages
Martin L, Comalada M, Marti L, Closs EI, Macleod CL, Martin Del Rio R, Zorzano A, Modolell M, Celada A, Palacin M and Bertran J
Am J Physiol Cell Physiol, 290 (5), C1364-1372 (2006)
Evidence for a mitochondrial regulatory pathway defined by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha, estrogen-related receptor-alpha, and mitofusin 2
Soriano FX, Liesa M, Bach D, Chan DC, Palacín M and Zorzano A
Diabetes, 55 (6), 1783-1791 (2006)
Neuregulins mediate calcium-induced glucose transport during muscle contraction
Canto C, Chibalin AV, Barnes BR, Glund S, Suarez E, Ryder JW, Palacín M, Zierath JR, Zorzano A and Guma A
J Biol Chem, 28 (31), 21690-21697 (2006)
T3 strongly regulates GLUT1 and GLUT3 mRNA in cerebral cortex of hypothyroid rat neonates
Santalucia T, Palacín M and Zorzano A
Mol Cell Endocrinol, 251 (1-2), 9-16 (2006)
Expression of Mfn2, the Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A gene, in human skeletal muscle: effects of type 2 diabetes, obesity, weight loss, and the regulatory role of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6
Bach D, Naon D, Pich S, Soriano FX, Vega N, Rieusset J, Laville M, Guillet C, Boirie Y, Wallberg-Henriksson H, Manco M, Calvani M, Castagneto M, Palacin M, Mingrone G, Zierath JR, Vidal H and Zorzano A
Diabetes, 54 (9), 2685-2693 (2005)
Identification and functional characterization of a novel low affinity aromatic-preferring amino acid transporter (arpAT) One of the few proteins silenced during primate evolution
Fernandez E, Torrents D, Zorzano A, Palacin M and Chillaron J
J Biol Chem, 280 (19), 19364-19372 (2005)
Identification of LAT4, a novel amino acid transporter with system L activity
Bodoy S, Martin L, Zorzano A, Palacin M, Estevez R and Bertran J
J Biol Chem, 280 (12), 12002-12011 (2005)
The release of soluble VAP-1/SSAO by 3T3-L1 adipocytes is stimulated by isoproterenol and low concentrations of TNFalpha
Garcia-Vicente S, Abella A, Viguerie N, Ros-Baro A, Camps M, Testar X, Palacin M, Zorzano A and Marti L
J Physiol Biochem, 61 (2), 395-401 (2005)
The Charcot-Marie-Tooth type 2A gene product, Mfn2, up-regulates fuel oxidation through expression of OXPHOS system
Pich S, Bach D, Briones P, Liesa M, Camps M, Testar X, Palacín M and Zorzano A
Human Mol Genet, 14 (11), 1405-1415 (2005)
Mechanisms regulating GLUT4 glucose transporter expression and glucose transport in skeletal muscle
Zorzano A, Palacin M and Guma A
Acta Physiol Scand, 183 (1), 43-58 (2005)
The genetics of heteromeric amino acid transporters
Palacin M, Nunes V, Font-Llitjos M, Jimenez-Vidal M, Fort J, Gasol E, Pineda M, Feliubadalo L, Chillaron J and Zorzano A
Physiology (Bethesda), 20, 112-124 (2005)
Could the low level of expression of the gene encoding skeletal muscle mitofusin-2 account for the metabolic inflexibility of obesity?
Mingrone G, Manco M., Calvani M, Castagneto M, Naon D and Zorzano A
Diabetologia, 48 (10), 2108-2114 (2005)
Mitofusins 1/2 and ERRalpha expression are increased in human skeletal muscle after physical exercise
Cartoni R, Leger B, Hock MB, Praz M, Crettenand A, Pich S, Ziltener JL, Luthi F, Deriaz O, Zorzano A, Gobelet C, Kralli A and Russell AP
J Physiol, 567 (Pt 1), 349-358 (2005)
Intracellular signalling mechanisms involved in insulin action
Zorzano A
In “The Metabolic Syndrome at the beginning of the XXIst Century. A genetic and molecular approach”, 15-42 (2005)
Phenylephrine requires the TATA box to activate transcription of GLUT1 in neonatal rat cardiac myocytes
Santalucia T, Sánchez-Feutrie M, Felkin LE, Bhavsar PK, Barton PJR, Zorzano A, Yacoub MH and Brand NJ
J Mol Cell Cardiol, 38 (4), 677-684 (2005)
Exploring the binding mode of semicarbazide-sensitive amine oxidase/VAP-1: identification of novel substrates with insulin-like activity
Marti L, Abella A, De La Cruz X, García-Vicente S, Unzeta M, Carpéné C, Palacín M, Testar X, Orozco M and Zorzano A
J Med Chem, 47 (20), 4865-4874 (2004)
The amino acid transporter asc-1 is not involved in cystinuria
Pineda M, Font M, Bassi MT, Manzoni M, Borsani G, Marigo V, Fernandez E, Rio RM, Purroy J, Zorzano A, Nunes V and Palacin M
Kidney Int, 66 (4), 1453-1464 (2004)
Localization and functional analyses of the MLC1 protein involved in megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts
Teijido O, Martinez A, Pusch M, Zorzano A, Soriano E, Del Rio JA, Palacin M and Estevez R
Hum Mol Genet, 13 (21), 2581-2594 (2004)
Adipocytes release a soluble form of VAP-1/SSAO by a metalloprotease-dependent process and in a regulated manner
Abella A, Garcia-Vicente S, Viguerie N, Ros-Baro A, Camps M, Palacin M, Zorzano A and Marti L
Diabetologia, 47 (3), 429-438 (2004)
A novel muscle DNA-binding activity in the GLUT1 promoter
Sanchez-Feutrie M, Santalucia T, Fandos C, Noe V, Vinals F, Brand NJ, Ciudad CJ, Palacin M and Zorzano A
Cell Mol Life Sci, 61 (6), 709-720 (2004)
Myotonic dystrophy protein kinase phosphorylates phospholamban and regulates calcium uptake in cardiomyocyte sarcoplasmic reticulum
Kaliman P, Catalucci D, Lam JT, Kondo R, Gutierrez JC, Reddy S, Palacin M, Zorzano A, Chien KR and Ruiz-Lozano P
J Biol Chem, 280 (9), 8016-8021 (2004)
Thiol modification of cysteine 327 in the eighth transmembrane domain of the light subunit xCT of the heteromeric cystine/glutamate antiporter suggests close proximity to the substrate binding site/permeation pathway
Jimenez-Vidal M, Gasol E, Zorzano A, Nunes V, Palacin M and Chillaron J
J Biol Chem, 279 (12), 11214-11221 (2004)
Neuregulin signaling on glucose transport in muscle cells
Cantó C, Suárez E, Lizcano J, Griñó E, Shepherd P, Fryer L, Carling D, Bertran J, Palacin M, Zorzano A and Gumà A
J Biol Chem, 279 (13), 12260-12268 (2004)
Membrane topology of system xc- light subunit reveals a re-entrant loop with substrate-restricted accessibility
Gasol E, Jiménez-Vidal M, Chillarón J, Zorzano A and Palacín M
J Biol Chem, 279 (30), 31228-31236 (2004)
Cystinuria-specific rBAT(R365W) mutation reveals two translocation pathways in the amino acid transporter rBAT-b0,+AT
Pineda M, Wagner CA, Broer A, Stehberger PA, Kaltenbach S, Gelpi JL, Martin Del Rio R, Zorzano A, Palacin M, Lang F and Broer S
Biochem J, 377 (Pt 3), 665-674 (2004)
Lysinuric protein intolerance: mechanisms of pathophysiology
Palacin M, Bertran J, Chillaron J, Estevez R and Zorzano A
Mol Genet Metab, 81 (Suppl 1), 27-37 (2004)
Alteration of amine oxidase activity in the adipose tissue of obese subjects
Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Valet P, Zorzano A and Carpene C
Obes Res, 12 (3), 547-555 (2004)
Semicarbazide-sensitive amine oxidase overexpression has dual consequences: insulin mimicry and diabetes-like complications
Stolen CM, Madanat R, Marti L, Kari S, Yegutkin GG, Sariola H, Zorzano A and Jalkanen S
FASEB J, 18 (16), 702-704 (2004)
Regulation of cardiac long-chain fatty acid and glucose uptake by translocation of substrate transporters
Luiken JJ, Coort SL, Koonen DP, Van Der Horst DJ, Bonen A, Zorzano A and Glatz JF
Pflugers Arch, 448 (1), 1-15 (2004)
Slc7a9-deficient mice develop cystinuria non-I and cystine urolithiasis
Feliubadalo L, Arbones ML, Manas S, Chillaron J, Visa J, Rodes M, Rousaud F, Zorzano A, Palacin M and Nunes V
Hum Mol Genet, 12 (17), 2097-2108 (2003)
Differential regulation of the muscle-specific GLUT4 enhancer in regenerating and adult skeletal muscle
Moreno H, Serrano AL, Santalucia T, Guma A, Canto C, Brand NJ, Palacin M, Schiaffino S and Zorzano A
J Biol Chem, 278 (42), 40557-40564 (2003)
Mitofusin-2 determines mitochondrial network architecture and mitochondrial metabolism. A novel regulatory mechanism altered in obesity
Bach D, Pich S, Soriano FX, Vega N, Baumgartner B, Oriola J, Daugaard JR, Lloberas J, Camps M, Zierath JR, Rabasa-Lhoret R, Wallberg-Henriksson H, Laville M, Palacín M, Vidal H, Rivera F, Brand M and Zorzano A
J Biol Chem, 278 (19), 17190-17197 (2003)
Intracellular signals involved in the effects of insulin-like growth factors and neuregulins on myofibre formation
Zorzano A, Kaliman P, Gumà A and Palacín M
Cell Signal, 15 (2), 141-149 (2003)
Identification of a novel proliferation-dependent C-rich element that mediates inhibition of the rat GLUT1 promoter
Sánchez-Feutrie M, Viñals F, Palacín M and Zorzano A
Gene, 322, 47-55 (2003)
Semicarbazide-sensitive amine oxidase/vascular adhesion protein-1 activity exerts an antidiabetic action in Goto-Kakizaki rats
Abella A, Marti L, Camps M, Claret M, Fernández-Alvarez J, Gomis R, Gumà A, Viguerie N, Carpéné C, Palacín M, Testar X and Zorzano A
Diabetes, 52 (4), 1004-1013 (2003)
Semicarbazide-sensitive amine oxidase activity exerts insulin-like effects on glucose metabolism and insulin-signaling pathways in adipose cells
Zorzano A, Abella A, Marti L, Carpéné C, Palacín M and Testar X
Biochim Biophys Acta, 1647 (1-2), 3-9 (2003)
Basolateral LAT-2 has a major role in the transepithelial flux of L-cystine in the renal proximal tubule cell line OK
Fernandez E, Torrents D, Chillaron J, Martin Del Rio R, Zorzano A and Palacin M
J Am Soc Nephrol, 14 (4), 837-847 (2003)
Voltage-dependent K+ channel beta subunits in muscle: differential regulation during postnatal development and myogenesis
Grande M, Suarez E, Vicente R, Canto C, Coma M, Tamkun MM, Zorzano A, Guma A and Felipe A
J Cell Physiol, 195 (2), 187-193 (2003)
