RMN molecular: estructura i dinàmica de les proteïnes i complexos de proteïnes
Miquel Pons
Group Leader
Professor (Organic Chemistry Dept. - UB)
Tel Oficina : +34 93 403 46 83 / +34 93 403 92 54
Tel Lab : +34 93 403 46 77 / +34 93 403 71 32
correu-e : miquel.pons
irbbarcelona.org
Introducció
La ràpida formació i remodelació d’interaccions proteïna-proteïna exerceix una funció crucial en els processos de regulació. Aquestes interaccions han de ser dèbils per ser dinàmiques. Aquest aspecte introdueix una complexitat addicional que es deriva de la coexistència d’equilibris entre formes lliures i lligades però que obre grans oportunitats perquè les interaccions dèbils poden ser dianes farmacològiques.
Camps d'Investigació
El nostre equip utilitza la ressonància magnètica nuclear (RMN) i d’altres mètodes biofísics, així com tècniques de biologia molecular i enfocaments computacionals per a estudiar els principis que regeixen les interaccions reguladores entre macromolècules.
Línies de Recerca
Quinases i fosfatases involucrades en vies de senyalització. El nostre grup està estudiant el paper intrínsecament desordenat del domini únic del c-Src humà, una tirosina quinasa involucrada en un gran nombre de cascades de senyalització. Aquest domini és responsable de l’especificitat dels diferents membres de la família quinasa c-Src. També treballem amb tirosina fosfatases de baix pes molecular que inverteixen l’acció de les quinases. En particular, ens hem centrat en la contribució de les autoassociacions dèbils de fosfatases a la seva regulació així com en els efectes de l’aglomeració macromolecular en la cèl·lula.
Proteïnes associades al nucleòtid i regulació de la patogenicitat bacteriana. La comunitat de bacteris simbiòtics és necessària per la salut humana, tot i que els bacteris també poden representar una amenaça, sobretot a causa de la seva creixent resistència als antibiòtics. El grup enterobacteriaceae inclou patògens de Yersinia, Salmonella i Escherichia, entre d’altres. L’èxit d’aquests patògens està lligat a la seva capacitat de regular selectivament gens adquirits horitzontalment, que inclouen les principals fonts de virulència i resistència antibiòtica. Les proteïnes associades al nucleòtid són les responsables d’aquesta regulació selectiva. Un coneixement complet d’aquest procés oferiria la possibilitat de desenvolupar una estratègia sostenible per a combatre malalties infeccioses a través de la prevenció de virulència sense la necessitat de l’ús extensiu d’antibiòtics.
Explorar la riquesa de l’espai químic per al disseny de fàrmacs. La col·lecció disponible a PubChem sobrepassa els 26 milions de compostos. Es tracta d’una base de dades que, gràcies a les seves dimensions, ofereix una oportunitat ideal per a trobar candidats farmacològics. El rastreig d’un nombre tan elevat de compostos és, no obstant, un repte. Amb l’objectiu d’augmentar l’eficàcia en la recerca, estem explorant el concepte d’espai químic per tal d’identificar relacions funcionals entre molècules. A través de mètodes LINGO, desenvolupats en el nostre grup, estem construint les “pàgines grogues” de PubChem a partir de l’agrupament d’aquelles molècules que tinguin propietats funcionals biològiques similars. Aquesta aproximació computacional ofereix una estratègia de rastreig virtual altament eficient, que es complementa amb mètodes experimentals.
Metodologia. Com a grup de referència de la Plataforma Nacional de RMN a Gran Escala, situada a Barcelona, contribuïm activament al desenvolupament i implementació de noves metodologies en RMN. En concret, l’equip està treballant en la Polarització Nuclear Dinàmica i l’ús combinat de RMN i dispersió de raigs X de petit angle (SAXS).
Finançament
Aquest grup de recerca rep finançament de les següents institucions:
- Ministerio de Educación y Ciencia
- Generalitat de Catalunya
- Fundació Marató de TV3
- European Science Foundation
Més informació
RMN molecular: estructura i dinàmica de les proteïnes i complexos de proteïnes
The dimeric structure and the bivalent recognition of H3K4me3 by the tumor suppressor ING4 suggests a mechanism for enhanced targeting of the HBO1 complex to chromatin
Palacios A, Moreno A, Oliveira BL, Rivera T, Prieto J, García P, Fernández-Fernández MR, Bernadó P, Palmero I and Blanco FJ
J Mol Biol, 396 (4), 1117-1127 (2010)
Effect of interdomain dynamics on the structure determination of modular proteins by small-angle scattering
Bernadó P
Eur Biophys J, 39 (5), 769-780 (2010)
N9L and L9N mutations toggle Hha binding and hemolysin regulation by Escherichia coli and Vibrio cholerae H-NS
García J, Madrid C, Cendra M, Juárez A and Pons M
FEBS Lett, 583 (17), 2911-2916 (2009)
Structural characterization of alpha-synuclein in an aggregation prone state
Cho MK, Nodet G, Kim HY, Jensen MR, Bernado P, Fernandez CO, Becker S, Blackledge M and Zweckstetter M
Protein Sci, 18 (9), 1840-1846 (2009)
Quantitative determination of the conformational properties of partially folded and intrinsically disordered proteins using NMR dipolar couplings
Jensen MR, Markwick PR, Meier S, Griesinger C, Zweckstetter M, Grzesiek S, Bernadó P and Blackledge M
Structure, 17 (9), 1169-1185 (2009)
Dynamic interactions of proteins in complex networks: a more structured view
Stein A, Pache RA, Bernadó P, Pons M and Aloy P
FEBS J, 276 (19), 5390-5405 (2009)
A self-consistent description of the conformational behavior of chemically denatured proteins from NMR and small angle scattering
Bernadó P and Blackledge M
Biophys J, 97 (10), 2839-2845 (2009)
Differential regulation of horizontally acquired and core genome genes by the bacterial modulator H-NS
Baños RC, Vivero A, Aznar S, García J, Pons M, Madrid C and Juárez A
PLoS Genet, 5 (6), e1000513 (2009)
Weak oligomerization of low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase is conserved from mammals to bacteria
Blobel J, Bernadó P, Xu H, Jin C and Pons M
FEBS J, 276 (16), 4346-4357 (2009)
Structural characterization of the natively unfolded N-terminal domain of human c-Src kinase: insights into the role of phosphorylation of the unique domain
Pérez Y, Gairí M, Pons M and Bernadó P
J Mol Biol, 391 (1), 136-148 (2009)
Structural characterization of unphosphorylated STAT5a oligomerization equilibrium in solution by small-angle x-ray scattering
Bernadó P, Pérez Y, Blobel J, Fernández-Recio J, Svergun DI and Pons M
Prot Sci, 18 (4), 716-726 (2009)
Low-resolution structures of transient protein-protein complexes using small-angle X-ray scattering
Blobel J, Bernadó P, Svergun DI, Tauler R and Pons M
J Am Chem Soc, 131 (12), 4378-4386 (2009)
ProtSA: a web application for calculating sequence specific protein solvent accessibilities in the unfolded ensemble
Estrada J, Bernadó P, Blackledge M and Sancho J
BMC Bioinformatics, 10, 104 (2009)
An improved scoring function for suboptimal polar ligand complexes
Cincilla G, Vidal D and Pons M
J Comput Aided Mol Des, 23 (3), 143-152 (2009)
Uroporphyrinogen III synthase mutations related to congenital erythropoietic porphyria identify a key helix for protein stability
Fortian A, Castaño D, Ortega G, Laín A, Pons M and Millet O
Biochemistry, 48 (2), 454-461 (2009)
Low molecular weight spies of protein-protein interactions
Blobel J, Fayos R, García J, Marimon O, Pérez Y and Pons M
Comptes Rendus Chimie, 11 (4-5), 499-505 (2008)
Structural characterization of the active and inactive states of Src kinase in solution by small-angle X-ray scattering
Bernadó P, Pérez Y, Svergun DI and Pons M
J Mol Biol, 376 (2), 492-505 (2008)
A single residue mutation in Hha preserving structure and binding to H-NS results in loss of H-NS mediated gene repression properties
Cordeiro TN, Garcia J, Pons JI, Aznar S, Juárez A and Pons M
FEBS Lett, 582 (20), 3139-3144 (2008)
Domain conformation of tau protein studied by solution small-angle X-ray scattering
Mylonas E, Hascher A, Bernadó P, Blackledge M, Mandelkow E and Svergun DI
Biochemistry, 47 (39), 10345-10353 (2008)
Interaction of human complement with Sbi, a staphylococcal immunoglobulin-binding protein: indications of a novel mechanism of complement evasion by Staphylococcus aureus
Burman JD, Leung E, Atkins KL, O'Seaghdha MN, Lango L, Bernadó P, Bagby S, Svergun DI, Foster TJ, Isenman DE and van den Elsen JM
J Biol Chem, 283 (25), 17579-17593 (2008)
New perspectives in small-angle scattering to study unstructured states of proteins. In Protein Misfolding
Bernadó P and Svergun DI
Nova Science Publishers. O'Doherty CB and Byrne AC (Ed.) (2008)
Structural relationships among the ribosomal stalk proteins from the three domains of life
Grela P, Bernadó P, Svergun D, Kwiatowski J, Abramczyk D, Grankowski N and Tchórzewski M
J Mol Evol, 67 (2), 154-167 (2008)
Nomen est omen: quantitative prediction of molecular properties directly from IUPAC names
Thormann M, Vidal D, Almstetter M and Pons M
The Open Appl Inform J, 1 (5), 28-32 (2007)
Amino acid bulkiness defines the local conformations and dynamics of natively unfolded alpha-synuclein and tau
Cho MK, Kim HY, Bernado P, Fernandez CO, Blackledge M and Zweckstetter M
J Am Chem Soc, 129 (11), 3032-3033 (2007)
Molecular evolution of the H-NS protein: interaction with Hha-like proteins is restricted to enterobacteriaceae
Madrid C, García J, Pons M and Juárez A
J Bacteriol, 189 (1), 265-268 (2007)
Influence of the Hofmeister anions on protein stability as studied by thermal denaturation and chemical shift perturbation
Tadeo X, Pons M and Millet O
Biochemistry, 46 (3), 917-923 (2007)
The novel Hha/YmoA family of nucleoid-associated proteins: use of structural mimicry to modulate the activity of the H-NS family of proteins
Madrid C, Balsalobre C, García J and Juárez A
Mol Microbiol, 63 (1), 7-14 (2007)
Structural characterization of the ribosomal P1A-P2B protein dimer by small-angle X-ray scattering and NMR spectroscopy
Grela P, Helgstrand M, Krokowski D, Boguszewska A, Svergun D, Liljas A, Bernadó P, Grankowski N, Akke M and Tchórzewski M
Biochemistry, 46 (7), 1988-1998 (2007)
Highly populated turn conformations in natively unfolded tau protein identified from residual dipolar couplings and molecular simulation
Mukrasch MD, Markwick P, Biernat J, Bergen M, Bernadó P, Griesinger C, Mandelkow E, Zweckstetter M and Blackledge M
J Am Chem Soc, 129 (16), 5235-5243 (2007)
Structural characterization of flexible proteins using small-angle X-ray scattering
Bernadó P, Mylonas E, Petoukhov MV, Blackledge M and Svergun DI
J Am Chem Soc, 129 (17), 5656-5664 (2007)
Protein tyrosine phosphatase oligomerization studied by a combination of 15N NMR relaxation and 129Xe NMR. Effect of buffer containing arginine and glutamic acid
Blobel J, Schmidl S, Vidal D, Nisius L, Bernadó P, Millet O, Brunner E and Pons M
J Am Chem Soc, 129 (18), 5946-5953 (2007)
A novel search engine for virtual screening of very large databases
Vidal D, Thormann M and Pons M
J Chem Inf Model, 46 (2), 836-843 (2006)
Fast 2D NMR ligand screening using Hadamard spectroscopy
Feliz M, García J, Aragón E and Pons M
J Am Chem Soc, 128 (22), 7146-7147 (2006)
New roles for key residues in helices H1 and H2 of the Escherichia coli H-NS N-terminal domain: H-NS dimer stabilization and Hha binding
García J, Madrid C, Juárez A and Pons M
J Mol Biol, 359 (3), 679-689 (2006)
Peptide and amide bond-containing dendrimers
Crespo L, Sanclimens G, Pons M, Giralt E, Royo M and Albericio F
Chem Rev, 105 (5), 1663-1681 (2005)
LINGO, an efficient holographic text based method to calculate biophysical properties and intermolecular similarities
Vidal D, Thormann M and Pons M
J Chem Inf Model, 45 (2), 386-393 (2005)
Interaction between the bacterial nucleoid associated proteins Hha and H-NS involves a conformational change of Hha
García J, Cordeiro TN, Nieto JM, Pons I, Juárez A and Pons M
Biochem J, 388 (Pt 3), 755-762 (2005)
On the origin of the thermostabilization of proteins induced by sodium phosphate
Fayos R, Pons M and Millet O
J Am Chem Soc, 127 (27), 9690-9691 (2005)
Hydrodynamic models and computational methods for NMR relaxation
García de la Torre J, Bernadó P and Pons M
Methods Enzymol, 394, 419-430 (2005)
Macromolecular crowding in biological systems: hydrodynamics and NMR methods
Bernadó P, García de la Torre J and Pons M
J Mol Recognit, 17 (5), 397-407 (2004)
A new class of foldamers based on cis-gamma-amino-L-proline
Farrera-Sinfreu J, Zaccaro L, Vidal D, Salvatella X, Giralt E, Pons M, Albericio F and Royo M
J Am Chem Soc, 126 (19), 6048-6057 (2004)
Interpretation of NMR relaxation properties of Pin1, a two-domain protein, based on Brownian dynamic simulations
Bernadó P, Fernandes MX, Jacobs DM, Fiebig K, García de la Torre J and Pons M
J Biomol NMR, 29 (1), 21-35 (2004)
Evaluation of chiral recognition ability of a novel uranyl-salophen-based receptor: an easy and rapid testing protocol
Dalla Cort A, Murua JI, Pasquini C, Pons M and Schiaffino L
Chemistry, 10 (13), 3301-3307 (2004)
NMR-spectroscopic mapping of an engineered cavity in the I14A mutant of HPr from Staphylococcus carnosus using xenon
Gröger C, Möglich A, Pons M, Koch B, Hengstenberg W, Kalbitzer HR and Brunner E
J Am Chem Soc, 125 (29), 8726-8727 (2003)
Peptide binding induces large scale changes in inter-domain mobility in human Pin1
Jacobs DM, Saxena K, Vogtherr M, Bernado P, Pons M and Fiebig KM
J Biol Chem, 278 (28), 26174-26182 (2003)
Combined use of NMR relaxation measurements and hydrodynamic calculations to study protein association. Evidence for tetramers of low molecular weight protein tyrosine phosphatase in solution
Bernadó P, Akerud T, García de la Torre J, Akke M and Pons M
J Am Chem Soc, 125 (4), 916-923 (2003)
Saturated resins or stress of the resin
Sanclimens G, Crespo L, Pons M, Giralt E, Albericio F and Royo M
Tetrahedron Letters, 44 (9), 1751-1754 (2003)
RSS
