Programas de Investigación
Medicina Molecular
Señalización celular
Carme Caelles
Jefe de Grupo
Professor (Biochemistry and Molecular Biology Dept. - UB)
Tel Oficina : +34 93 40 37130
Tel Lab : +34 93 403 71 31
correo-e : carme.caelles
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Introducción
Las células están sometidas a un sinnúmero de señales (tanto si proceden del entorno extracelular como si se generan de manera endógena) que provocan una gran variedad de vías de señalización que se manifiestan como respuesta celular. En este contexto, tiene que haber mecanismos reguladores y diafónicos entre estas vías de transducción de señales para orquestar la respuesta celular adecuada.
La interacción entre el receptor del glucocorticoide (RG), del miembro de la superfamilia de receptores hormonales nucleares (RN), y la vía de señalización de la cinasa N-terminal Jun (JNK)/AP-1 ha surgido como un paradigma de diafonía entre dos vías principales de transducción de señales. Además, esta diafonía puede ser la base para las acciones farmacológicas de los glucocorticoides, así como para la resistencia al tratamiento con glucocorticoides que a menudo se observa clínicamente.
Las cascadas de fosforilación de proteínas son una característica habitual de las vías de señalización, incluyendo las que están implicadas en la regulación de los procesos que conducen a la división y multiplicación de células eucariotas. Por ejemplo, las distintas familias de proteína-quinasas, como las quinasas Aurora, Polo y NIMA/Nek, colaboran con CDK1 en la iniciación y ejecución de la fase mitótica del ciclo celular. De éstas, las últimas que se han estudiado son las quinasas NIMA, o Neks, una familia compuesta que se está mostrando como regulador central de la maquinaria de microtúbulos de la célula, incluyendo el huso mitótico durante la mitosis.
Áreas de interés científico
El grupo de investigación sobre señalización celular quiere llegar a comprender los mecanismos de regulación y de diafonía que fundamentan la transducción de señales. Actualmente nos centramos en dos temas de investigación principales: los mecanismos de diafonía que permiten la interacción de dos RN, RG y PPAR-γ, y la vía JNK/AP-1; y la vía formada por las quinasas de la familia NIMA, Nercc1, Nek6 y Nek7. Estamos estudiando los mecanismos que fundamentan la inhibición de JNK por estos RN de la misma manera que las acciones fisiológicas y/o farmacológicas (como las acciones antiinflamatoria y antidiabética, respectivamente) que derivan de esta actividad inhibidora de los ligandos. También nos centramos en el estudio de la regulación y la función Nercc1 Nek6/7, en relación a otras cascadas mitóticas de señalización, y su posible relación con algunas de las aberraciones mitóticas observadas en células cancerosas.
Líneas de Investigación
En lo que respecta al estudio de la diafonía entre RG o PPAR-γ, y la vía JNK/AP-1, estamos investigando los mecanismos moleculares que cimientan ambas interacciones. Ambas diafonías son negativas y tienen lugar en ambos sentidos, es decir, la activación de cualquiera de estos RN hace que la vía de señalización JNK/AP-1 pase a ser irregular, y viceversa. Mediante el uso de ratones modificados genéticamente, estamos evaluando el antagonismo de JNK/AP-1 con estos RN como mediadores de las acciones farmacológicas de sus ligandos, a saber, glucocorticoides para los RG con propiedades antiinflamatorias, antiproliferadoras e inmunosupresivas, y tiazolidinediones, ligandos sintéticos de PPAR-γ con actividad sensibilizadora de insulina, que se utiliza en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
En el contexto de la interferencia mutua entre estas vías, analizamos la implicación de la actividad exacerbada de vía de transducción de señales JNK/AP-1, observada en ciertos desórdenes, como por ejemplo la artitis reumática o el asma, cuando disminuye la respuesta terapéutica a los glucocorticoides. Con este estudio como base, estamos diseñando y ensayando terapias complementarias con el fin de mitigar esta falta de respuesta a los glucocorticoides y/o para fomentar su perfil farmacológico.
El principal foco de estudio de la vía mitótica formada por la familia de proteína-quinasas mitóticas NIMA/Nek es llegar a entender qué señales celulares controlan la actividad del cassette Nercc1/Nek6/7 durante el ciclo celular y, en consecuencia, cómo se controla la actividad del Nercc1 a nivel molecular y qué relación existe entre este control y otros aspectos de señalización mitótica. Del mismo modo queremos determinar cuáles son los substratos y las funciones fisiológicas de estas quinasas en relación al centrosoma y la maquinaria mitótica de microtúbulos.
Asimismo, estamos estudiando si Nercc1, Nek6 y Nek7 pueden intervenir en los distintos procesos moleculares (como el inicio de la aneuploidia) que conducen a la transformación y al cáncer, y determinar si la inhibición específica de estas proteína-quinasas se podría utilizar terapéuticamente como estrategia antimitótica.
Financiación
Este grupo de investigación recibe financiación de las siguientes instituciones:
- Fundació La Marató de TV3
- Plan Nacional I+D+I, Ministerio de Educación y Ciencia
- Marie Curie International Reintegration Grant. Comisión Europea
- Generalitat de Catalunya
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