Descubren un mecanismo de control génico relacionado con cáncer

Investigadores liderados por María Macías del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) y Joan Massagué del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MKSCC) de Nueva York han definido el complejo mecanismo por el que unas proteínas esenciales para la vida, llamadas Smad, controlan la actividad de genes relacionados con cáncer. El estudio, resultado de 3 años de intenso trabajo, define el ciclo de vida de esta proteína, según el cual es destruida una vez ha finalizado su trabajo. Estos resultados se publican hoy en la prestigiosa revista Genes & Development, que dedica su portada a este trabajo de investigación.

En la cascada de señales TGF-beta/Smad, las hormonas TGF-beta y BMP transmiten información hasta la proteína Smad para que ésta frene la división celular y controle que el crecimiento de los tejidos sea ordenado y coordinado. A pesar de que hace más de dos décadas que se conoce de la existencia de la cascada TGF-beta/Smad, hasta el momento no se conocía con exactitud cómo las Smads eran capaces de controlar por un periodo limitado de tiempo la actividad de genes tan importantes. “Teníamos varias piezas del puzzle, pero sin ordenar”, afirma Macías.

Varios trabajos previos realizados en el laboratorio de Massagué habían identificado fosforilaciones –un tipo de modificaciones químicas- que sufren las proteínas Smad en una región poco conocida de la proteína. Mediante aproximaciones biofísicas y bioquímicas, los investigadores han descubierto que estas modificaciones ocurren de forma coordinada en el tiempo y no al azar. “Primero unas fosforilaciones provocan que se unan a las Smads unas proteínas para controlar la actividad de genes diana, y posteriormente otras forforilaciones facilitan la unión de proteínas que provocan la destrucción de Smad, una vez que ésta ha hecho su función. De esta manera las células se aseguran de no cometer errores fatales”, explica Macías.

Una vez establecida la secuencia temporal de estos procesos, los científicos utilizaron aproximaciones de biología celular y estructural –determinación de la disposición en el espacio de los átomos de Smad y de las proteínas activadoras y destructoras que llevan unidas– que apoyaron los resultados anteriores. “De esta manera hemos sido capaces de entender la especificidad de las uniones entre Smad y otras proteínas y conocer el código secreto que leen estas proteínas para extraer la información”.

¿Cómo se benefician las células tumorales de estas proteínas? Massagué afirma que “estas cascadas actúan como policías en el organismo. Las células tumorales, como buenas delincuentes que son, corrompen estas vías y las utilizan en su beneficio para crecer y expandirse”. Normalmente participan en procesos fundamentales para las células, pero cuando se alteran por mutaciones puede aparecer cáncer, enfermedades congénitas, inflamación crónica o enfisema. Estos resultados pueden ser la base para el desarrollo de nuevos tratamientos clínicos contra el cáncer u otras enfermedades.

Artículo de referencia:
A Smad action-turnover switch operated by WW domain readers of a phosphoserine code.
Eric Aragón, Nina Goerner, Alexia-Ileana Zaromytidou, Qiaoran Xi, Albert Escobedo, Joan Massagué, and Maria J. Macias.
Genes & Development (2011). [doi: 10.1101/gad.2060811]