Caracterización de “puntos fríos” mutacionales en el genoma del cáncer

Las mutaciones son los cambios en el ADN que ocurren gradualmente en las células humanas a medida que se replican y el organismo crece y envejece. 

Algunos de estos cambios, en especial cuando tienen lugar en los genes, pueden ser fundamentales durante el desarrollo del cáncer. Por tanto, es importante diferenciar los cambios que tienen el potencial de ser relevantes para la enfermedad respecto a otros que se acumularán sin consecuencias. 

La comprensión y caracterización de los cambios inofensivos es una metodología fundamental para detectar otros cambios que difieren de ellos y puede conducir a una mejor identificación de aquellos que son dañinos.

En un estudio publicado en Nucleic Acids Research, el investigador ICREA Dr. Fran Supek y el Dr. David Mas Ponte, ambos del IRB Barcelona, ​​han descubierto variaciones en las tasas de mutación a pequeña escala dentro de los genes. 

A través de este estudio, han identificado “puntos fríos”, en los cuales la carga de mutaciones es menor de lo habitual, y los han relacionado con una baja metilación del ADN, una marca epigenética común, lo que establece un mecanismo directo vinculado a su regulación.

"Entender la distribución de las tasas de mutación podría facilitar el desarrollo de terapias dirigidas para proteger regiones genómicas específicas o herramientas de diagnóstico para monitorear estas regiones. Estas terapias podrían contribuir a la preveción de la acumulación de mutaciones que impulsan el desarrollo o la progresión del cáncer", explica el Dr. Supek.

Estos descubrimientos surgieron del análisis de datos sobre mutaciones encontradas en células cancerosas y tejidos sanos, junto con la metilación del ADN y otros conjuntos de datos epigenéticos.

Mutaciones y epigenética

La epigenética abarca las modificaciones químicas, tanto en el ADN como en las proteínas que lo recubren, como las histonas, y regula la expresión genética sin cambiar la secuencia del ADN. 

La metilación del ADN es un proceso natural que puede influir en la actividad de un gen. Es una de las alteraciones epigenéticas más comunes y es especialmente importante para los genes activos, ya que normalmente se expresan en los tumores. 

A diferencia de otras modificaciones de histonas, que tienen lugar en grandes secciones de los genes, los patrones de metilación del ADN varían en segmentos cortos de los mismos y, por lo tanto, son también relevantes a la hora de cuantificar la variabilidad de la tasa de mutación en todo el genoma y las regiones reguladoras adyacentes.

"Mediante este estudio podemos entender mejor los factores que contribuyen a la distribución desigual de las mutaciones dentro de los genes, lo que nos aporta información valiosa acerca de los mecanismos de mutagénesis y la evolución del cáncer", concluye el Dr. Supek.

Este proyecto de investigación ha obtenido financiación del proyecto STRUCTOMATIC, como parte de los fondos Consolidator del European Research Council (ERC) y del Ministerio de Ciencia e Innovación mediante financiación del Plan Nacional y del Programa de Excelencia Severo Ochoa.

Artículo relacionado:
Mutation rate heterogeneity at the sub-gene scale due to local DNA hypomethylation
David Mas-Ponte and Fran Supek
Nucleic Acids Research (2024) DOI: 10.1093/nar/gkae252