Estrategia para obtener agregados de beta amiloide que podrían causar muerte neuronal en Alzheimer

<p>Beta amyloid protein and AD are strongly linked but the role of this protein in this disease remains elusive. Hippocampus of transgenic mice overexpressing amyloid beta. In blue, neuronal nuclei. In green, beta amyloid plaques (E.Verdaguer/S.Brox)</p>

Beta amyloid protein and AD are strongly linked but the role of this protein in this disease remains elusive. Hippocampus of transgenic mice overexpressing amyloid beta. In blue, neuronal nuclei. In green, beta amyloid plaques (E.Verdaguer/S.Brox)

  • <p>Beta amyloid protein and AD are strongly linked but the role of this protein in this disease remains elusive. Hippocampus of transgenic mice overexpressing amyloid beta. In blue, neuronal nuclei. In green, beta amyloid plaques (E.Verdaguer/S.Brox)</p>
  • <p>Diagram of the barrel-shaped structure adopted  by aggregated beta amyloid in the neuronal cell membrane (Natàlia Carulla, IRB Barcelona)</p>

Científicos del IRB Barcelona describen por primera vez cómo preparar un agregado de proteína beta amiloide con habilidad para perforar la membrana celular

No se conoce aún qué provoca la muerte de neuronas en Alzheimer así como el consiguiente deterioro cognitivo

El cerebro de millones de personas con Alzheimer se va vaciando de neuronas lentamente de forma ineludible. Sin embargo, qué provoca la muerte de las neuronas es aún una incógnita. Diversos estudios proponen que la interacción de la proteína beta amiloide con la membrana de las neuronas provoca neurotoxicidad.

Hoy, un estudio del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) liderado per la investigadora asociada, Natàlia Carulla, en colaboración con científicos de la Universidad de Lovaina, en Bélgica, de Groninga, en Holanda, y de los Servicios Científico-Técnicos de la Universidad de Barcelona presenta por primera vez una estrategia para obtener agregados de beta amiloide asociados a membrana que adoptan una estructura específica de barril.

Este tipo de estructura –que también tienen otras proteínas de la naturaleza-, tiene la capacidad de formar poros en las membranas de las células. El descubrimiento, trasladado al contexto de Alzheimer, sugiere que el agregado también podría perforar las membranas de las neuronas, alterarles el equilibrio celular e inducir su muerte.

La descripción de estos agregados con forma de barril en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) es un primer paso necesario para poder comprobar si son tóxicos en neuronas y si están implicados en Alzheimer para validarlos como nueva diana terapéutica. Los científicos han realizado este hallazgo estudiando en el laboratorio la proteína beta amiloide en modelos simplificados de membranas.

Cerco a la beta amiloide

La doctora Natàlia Carulla desarrolla en el Laboratorio de Péptidos y Proteínas, métodos para identificar la naturaleza y estructura de las especies tóxicas de beta amiloide. “Todo el mundo habla de la importancia de los oligómeros (agregaciones de unidades de la misma proteína) de beta amiloide y su contribución en Alzheimer pero si no sabemos sus características estructurales no sabemos qué buscar y, por lo tanto, no se puede validar ni demostrar nada”, explica Carulla.

“No sabemos si esta especie es neurotóxica pero gracias al hecho de que adopta una estructura específica de barril podremos estudiarla en el contexto de la enfermedad porque sabremos qué buscar”, explican Montserrat Serra-Batiste y Martí Ninot-Pedrosa del IRB Barcelona, primer y segundo firmantes del artículo, respectivamente.

Los próximos pasos son obtener la estructura del oligómero en tres dimensiones y diseñar anticuerpos específicos que se le unan. De este modo, estudiarán la función en neuronas de pacientes de Alzheimer en cultivo. Serán experimentos decisivos para validar dicho agregado de beta amiloide como diana terapéutica.

La línea de trabajo de Natàlia Carulla cuenta con una ayuda de La Marató de TV3 otorgada en 2014 y el apoyo del Plan Nacional y fondos FEDER del Ministerio de Economía y Competitividad.

Artículo de referencia:

Montserrat Serra-Batiste, Martí Ninot-Pedrosa, Mariam Bayoumi, Margarida Gairí, Giovanni Maglia, and Natàlia Carulla

Aβ42 assembles into specific β-barrel pore-forming oligomers in membrane-mimicking environments

PNAS (2016) doi: http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1605104113