Una nueva técnica captura cómo los genes se pliegan y funcionan a una resolución sin precedentes

Una nueva técnica de imagen captura la estructura del genoma humano a una resolución sin precedentes, revelando cómo los genes individuales se pliegan a nivel de nucleosomas – las unidades fundamentales que constituyen la arquitectura tridimensional del genoma.

La técnica, desarrollada por un equipo científico barcelonés del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), funciona combinando la microscopía de alta resolución y la modelización computacional avanzada. Es el método más minucioso creado hasta la fecha para estudiar la forma de los genes.

Ahora, los investigadores pueden usar la nueva tecnología para crear modelos tridimensionales de genes y navegarlos virtualmente, visualizando no solo sus estructuras, sino también proporcionando detalles sobre cómo se mueven o cuán flexibles son. Debido a que casi todas las enfermedades humanas tienen alguna base en los genes, comprender cómo funcionan podría conducir a una comprensión más profunda de cómo afectan al cuerpo humano tanto en la salud como en la enfermedad.

A la larga, se podrá usar esta información para predecir lo que sucede con los genes cuando las cosas van mal, por ejemplo, catalogando las variaciones en la forma de los genes que causan enfermedades. La tecnología también podría usarse para probar fármacos que cambian la forma de un gen aberrante, ayudando a descubrir nuevos tratamientos para diferentes tipos de enfermedades.

La tecnología es la próxima evolución de las técnicas de imagen utilizadas para estudiar los organismos vivos, que comenzó hace más de cuatrocientos años con la creación de los microscopios. Estos jugaron un papel crucial en el avance de la medicina y la salud humana, por ejemplo, utilizados por Robert Hooke  para describir las células por primera vez y luego utilizados por Santiago Ramón y Cajal para identificar las neuronas. A pesar de los grandes avances, las limitaciones de los microscopios ópticos eran claras desde el 1873, cuando se estipuló que la resolución máxima no podía superar los 0,2 micrómetros.

Este límite físico se superó en el siglo XXI con la creación de la microscopía de superresolución, un gran avance que fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 2014. Usando la fluorescencia, los investigadores extendieron los límites de la microscopia, capturando eventos a 20 nanómetros, una hazaña que reveló cómo funciona la vida a una escala molecular sin precedentes.

La microscopía de superresolución cambió el curso de la investigación biomédica, permitiendo a la ciencia rastrear las proteínas en una variedad de enfermedades. También permitió el estudio de los eventos moleculares que regulan la expresión génica. Ahora la ciencia busca llevar la tecnología un paso más allá, agregando más capas de información.

El equipo científico planteó la hipótesis de que usando la microscopía de superresolución y fusionándola con herramientas computacionales avanzadas se podría obtener imágenes de genes al nivel de detalle necesario para estudiar su forma y función. Un equipo interdisciplinario de científicos compartió su experiencia y creó una nueva técnica llamada Modeling immuno-OligoSTORM – o MiOS para abreviar.

Los dos grupos de investigación se unieron en el marco de la Convocatoria Ignite del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), que facilita el intercambio de conocimientos entre diferentes campos científicos y la exploración de nuevos enfoques para abordar cuestiones complejas.

"Nuestra estrategia de modelado computacional integra datos de técnicas de secuenciación de ADN y microscopía de superresolución para proporcionar una imagen (o película) esencial de la forma 3D de los genes a resoluciones más allá del tamaño de los nucleosomas, alcanzando las escalas necesarias para comprender en detalle la interacción entre la cromatina y otros factores celulares", dice el Dr. Juan Pablo Arcon, co-primer autor del trabajo e investigador postdoctoral en el IRB Barcelona.

Como prueba de concepto, el equipo de investigación utilizó MiOS para proporcionar nuevos conocimientos sobre la posición, la forma y la compactación de genes clave de ‘housekeeping’ y pluripotencia, revelando nuevas estructuras y detalles que no se capturan utilizando solo técnicas convencionales. Los hallazgos se publican hoy en la revista Nature Structural & Molecular Biology. Los principales autores del estudio son la profesora de investigación ICREA Dra. Pia Cosma en el CRG y el Dr. Modesto Orozco en el IRB Barcelona, así como el Dr. Pablo Dans, anteriormente investigador en el IRB Barcelona y ahora en la Universidad de la República (Uruguay) y el Institut Pasteur de Montevideo.

"Demostramos que MiOS proporciona detalles sin precedentes, ayudándonos navegar virtualmente dentro de los genes y revelando cómo están organizados a una escala completamente nueva. Es como actualizar del Telescopio Espacial Hubble al James Webb, pero en lugar de ver estrellas distantes exploraremos los confines más lejanos dentro de un núcleo humano", afirma la Dra. Vicky Neguembor, co-primera y co-principal autora del estudio e investigadora del CRG.

Si bien una gran cantidad de descubrimientos científicos sobre el genoma ya están cambiando la forma en que diagnosticamos, tratamos o prevenimos las enfermedades, el impacto de MiOS será más a largo plazo. Al arrojar luz sobre el funcionamiento y la regulación de los genes a nanoescala, la técnica permitirá nuevos descubrimientos en el laboratorio científico, algunos de los cuales finalmente podrían traducirse en la práctica clínica.

El equipo de investigación ya está utilizando MiOS para explorar genes importantes para el desarrollo humano. Además, el equipo seguirá desarrollando MiOS, agregando funcionalidades adicionales que puedan, por ejemplo, detectar cómo los factores de transcripción (proteínas involucradas en el proceso de conversión o transcripción de ADN en ARN) se unen al ADN.

Artículo de referencia:
MiOS, an integrated imaging and computational strategy to model gene folding with nucleosome resolution
Maria Victoria Neguembor, Juan Pablo Arcon, Diana Buitrago, Rafael Lema, Jürgen Walther, Ximena Garate, Laura Martin, Pablo Romero, Jumana AlHaj Abed, Marta Gut, Julie Blanc, Melike Lakadamyali, Chao-ting Wu, Isabelle Brun Heath, Modesto Orozco, Pablo D. Dans & Maria Pia Cosma
Nature Structural and Molecular Biology (2022) DOI: 10.1038/s41594-022-00839-y