Nuevos patrones en la genética del cáncer apuntan a los genes supresores de tumores como posibles objetivos terapéuticos

El cáncer está causado por cambios genéticos que ocurren en nuestras células con el tiempo. Existen dos tipos principales de alteraciones: las mutaciones somáticas, que son cambios en la secuencia de ADN, y las variaciones en el número de copias de un gen en particular. Se sabía que estos dos tipos de alteraciones interactuaban para favorecer el cáncer, pero faltaban estudios sistemáticos que detallaran el mecanismo de acción.

Científicos del IRB Barcelona han publicado nuevos hallazgos en Nature Communications, revelando que la progresión del cáncer está significativamente influenciada por la interacción entre las alteraciones en el número de copias de genes y las mutaciones. La investigación confirma investigaciones anteriores que apuntaban a que una disminución en el número de copias se correlaciona con mutaciones en los genes supresores de tumores (lo que obstaculiza sus funciones protectoras contra el cáncer), mientras que un aumento en el número de copias se correlaciona con un mayor número de mutaciones en oncogenes que impulsan el desarrollo del cáncer.

De manera inesperada, los investigadores también han establecido un vínculo entre un aumento en el número de copias de genes y mutaciones en genes supresores de tumores, y un vínculo entre un menor número de copias y más mutaciones en diversos oncogenes. El equipo científico observó que ambas asociaciones, paradójicas, entre mutaciones y número de copias son frecuentes en los genomas del cáncer.

Los investigadores, la Dra. Elizaveta Besedina y el Dr. Fran Supek, han aportado nuevos conocimientos sobre el papel de las alteraciones genéticas en el desarrollo del cáncer, abriendo nuevas vías para considerar los genes supresores de tumores como posibles objetivos para el tratamiento del cáncer.

“Nuestra investigación revela que tanto los aumentos como las disminuciones en el número de copias de genes pueden ocurrir de maneras sorprendentes, que impulsan la evolución del cáncer,” explica el Dr. Supek, jefe del laboratorio de Ciencia de Datos del Genoma en el IRB Barcelona y profesor en el Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica de la Universidad de Copenhague. “Este hallazgo desafía la visión tradicional de cómo ocurren estas interacciones y sugiere que podríamos haber pasado por alto eventos importantes que causan cáncer,” añade.

Second-hit events (o el modelo de “dos golpes”): una característica común del cáncer

Los eventos de “dos golpes” involucran un tipo de alteración genética, como una mutación, que ocurre en combinación con otro evento, comúnmente una alteración en el número de copias. Esta combinación amplifica los efectos de los eventos individuales y aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer.

Esta relación era bien conocida en variantes de riesgo de cáncer hereditarias, como las variantes patogénicas en el gen BRCA1, que causan cáncer de mama y de ovario. Aquí los investigadores se centraron en "segundos golpes" menos estudiados que involucran mutaciones somáticas (es decir, no hereditarias). El descubrimiento de que estos eventos son impulsores comunes en diferentes tipos de cáncer subraya la importancia de considerar la combinación de diferentes tipos de mutaciones en los análisis genómicos.

Los científicos desarrollaron un nuevo método llamado MutMatch para estudiar los efectos combinados de mutaciones y alteraciones en el número de copias en el cáncer. Analizaron datos genéticos de alrededor de 18,000 tumores para descubrir patrones de cambios genéticos.

“Estos eventos de doble golpe son cruciales para entender las etapas posteriores de la progresión del tumor. Establecen interacciones complejas entre diferentes cambios genéticos y cómo contribuyen colectivamente al cáncer,” dice la Dra. Besedina, primera autora del estudio.

Hacia nuevos enfoques terapéuticos

Esta investigación proporciona una hoja de ruta para futuras investigaciones en genética del cáncer. Al explorar las interacciones entre diferentes tipos de cambios genéticos, los científicos pueden obtener una comprensión más profunda de cómo se desarrolla y progresa el cáncer. Este conocimiento podría conducir al desarrollo de tratamientos nuevos y más efectivos para la enfermedad.

Entender la interacción entre mutaciones y alteraciones en el número de copias permite a los científicos identificar nuevos objetivos para terapias contra el cáncer, incluidos objetivos previamente pasados por alto, como los genes supresores de tumores. Dado que se demostró que estos genes, paradójicamente, también impulsan el cáncer mediante aumentos en el número de copias, esto sugiere que muchas mutaciones en ellos son las llamadas mutaciones “dominantes negativas”. Estas son, en principio, atacables por terapias. Así es como estos nuevos conocimientos genéticos podrían llevar a la identificación de nuevos medicamentos contra el cáncer o la reutilización de los existentes, potenciando potencialmente su eficacia.

Finalmente, el conocimiento de los diversos paisajes genéticos de los tumores puede ayudar a estratificar a los pacientes en subgrupos más precisos y así contribuir a guiar enfoques de tratamiento personalizados e identificar potencialmente grupos adicionales de pacientes que podrían beneficiarse de las terapias actuales.

El estudio ha sido financiado por el ERC,  la Generalitat de Catalunya y el Ministerio de Ciencia e Innovación de España.

Artículo relacionado:
Copy number losses of oncogenes and gains of tumor suppressor genes generate common driver mutations of human cancer 
Elizaveta Besedina & Fran Supek 
Nature Communications (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-50552-1