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Los intercaladores de ADN desarrollados para uso en quimioterapia interfieren en el ADN de las células cancerígenas para eliminarlas.
Los científicos del IRB, en colaboración con un grupo sueco, presentan el trabajo en Angewandte Chemie.
“La idea con este proyecto es avanzar en el descubrimiento de nuevas moléculas citotóxicas útiles contra el cáncer” explica Miquel Coll, quien añade, “se trata de una molécula nueva que tiene potencial pero estamos en la etapa inicial de la investigación bioquímica y estructural”.
El equipo de biólogos estructurales del IRB liderado por Coll, también profesor del CSIC, ha resuelto la estructura de una nueva sustancia sintetizada en el laboratorio de Per Lincoln, en la Chalmers University of Technology, en Suecia.
Los investigadores publican en Angewandte Chemie International Edition, la estructura 3D de la nueva sustancia unida a un fragmento de ADN, descubriendo todos los detalles del modo de interacción con la doble hélice.
La molécula tiene dos núcleos de rutenio, uno en cada extremo, y es capaz de atravesar dos cadenas de ADN -dos dobles hélices cercanas-, y engancharlas. “No es como un intercalador clásico que se apila entre las bases o peldaños del ADN.
Aquí un par de bases de cada doble cadena es expulsada de la hélice de ADN y en su lugar se inserta la droga”. Este tipo de interacción no se había visto nunca, “lo que la convierte en interesante para seguir investigándola para desarrollar otras nuevas o similares a partir del conocimiento que tenemos ahora”, dice Coll.
Para ver la nueva forma de interacción con el ADN, el equipo de Coll preparó cristales de la droga en interacción con el ADN y resolvieron la estructura atómica usando luz de radiación de sincrotrón en las instalaciones de Grenoble, en Francia. El primer autor del trabajo es el investigador postdoctoral Roeland Boer del grupo de Coll.
Objetivo: el ADN de las células cancerosas
Una manera de matar las células cancerosas es interferir en su ADN. Las drogas que se unen al ADN son citotóxicas porque causan daños irreparables en el material genético de las células y las hace entrar en apoptosis o muerte celular programada.
Estos fármacos atacan preferentemente las células tumorales ya que se dividen más rápido que la mayoría de las células sanas y, por lo tanto, la droga les afecta más rápidamente. Por ejemplo, la doxorubicina, un intercalador de ADN, se usa en quimioterapia para tratar el cáncer de mama, de pulmón y de vejiga, entre otros.
Además de ser un nuevo tipo de intercalador de ADN, -de hecho los investigadores lo llaman insertor por la forma de introducirse en el ADN- la nueva molécula contiene metal, el rutenio y eso también la hace diferente de los fármacos intercaladores clásicos.
Otro fármaco antitumoral de unión a ADN también contiene un metal, el platino. El cisplatino se usa mucho en quimioterapia para tratar todo tipo de cánceres, entre los cuales, linfomas (cánceres de la sangre), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario y cáncer de estómago. Este fármaco no es un intercalador o insertor sino que se une covalentemente, de manera irreversible, con el ADN.
“Todavía no sabemos si un insertor como el que presentamos, con este tipo diferente de interacción con el ADN y que se une más lentamente que los intercaladores conocidos, podría limitar los efectos tóxicos secundarios, una de las lacras de los fármacos anti-ADN usados hoy en quimioterapia”, explica Coll.
Artículo de referencia:
Thread insertion of a bis(dipyridophenazine) diruthenium complex into the DNA double helix by the extrusion of AT base pairs and cross-linking of DNA duplexes
Roeland Boer, Lisha Wu, Per Lincoln, Miquel Coll
Angewandte Chemie Int. Ed. 53, 1949-52 (2014) Published online 21 Jan |DOI: 10.1002/anie.201308070
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