Descobreixen un nou tipus d'intercalador d'ADN

“La idea rere aquest projecte és avançar en el descobriment de noves molècules citotòxiques útils contra el càncer” explica Miquel Coll, que afegeix que “es tracta d’una molècula nova amb potencial però estem just a l’inici de la recerca bioquímica i estructural”.

L’equip de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB) liderat per Coll, també professor del CSIC, ha resolt l’estructura d’una nova substància sintetitzada al laboratori de Per Lincoln, a la Chalmers University of Technology, a Suècia. Els investigadors publiquen a Angewandgte Chemie International Edition, l’estructura 3D de la nova substància unida a un fragment d’ADN, i en descobreixen tots els detalls del modus d’interacció amb la doble hèlix.

La molècula té dos nuclis de ruteni, un a cada extrem, i és capaç de travessar dues cadenes d’ADN -dos dobles hèlixs properes-, i d’enganxar-les. “No és com un intercalador clàssic que s'apila entre les bases o graons de l’ADN. Aquí un parell de bases de cada doble cadena és expulsat de l’hèlix d’ADN i en el seu lloc s'hi inserta la droga” explica l’investigador.

Aquest tipus d’interacció no s’havia vist mai, “el que la fa prou interessant per seguir investigant-la per desenvolupar-ne de noves o similars a partir del coneixement aportat”, diu Coll.

Per veure la nova forma d’interacció amb l’ADN, l’equip de Coll va preparar cristalls de la droga amb ADN i van resoldre’n l’estructura atòmica amb radiació de sincrotró a les instal·lacions de Grenoble, a França. El primer autor del treball és l’investigador postdoctoral Roeland Boer del grup de Coll.

L’objectiu és l’ADN de les cèl·lules canceroses

Una manera de matar les cèl·lules canceroses és interferir en el seu ADN. Les drogues que s’uneixen a l’ADN són citotòxiques perquè causen danys irreparables en el material genètic de les cèl·lules i les fa entrar en apoptosi o mort cel·lular programada.

Aquests fàrmacs ataquen preferentment les cèl·lules tumorals ja que es divideixen més ràpid que la majoria de les cèl·lules sanes i, per tant, la droga les afecta més ràpidament. Per exemple, la doxorubicina, un intercalador d’ADN, s'usa en quimioteràpia per tractar el càncer de mama, de pulmó i de bufeta, entre d’altres.

A més de ser un nou tipus d’intercalador d’ADN, -de fet els investigadors en diuen insertor per la manera d’introduir-se a l’ADN- la nova molècula conté metall, el ruteni, i això la fa també diferent dels fàrmacs intercaladors clàssics.

Un altre fàrmac antitumoral d’unió a ADN també conté un metall, el platí. El cisplatí s’utilitza molt en quimioteràpia per tractar tot tipus de càncers, entre els quals, limfomes (càncers de la sang), càncer de pulmó de cèl·lules petites, càncer d'ovari i càncer d'estómac. Aquest fàrmac no és, però, un intercalador o insertor sino que s’uneix covalentment, de manera irreversible, a l’ADN.

“Encara no sabem si un insertor com el que presentem, amb aquest tipus diferent d’interacció amb l’ADN i que s’hi uneix més lentament que els intercaladors coneguts, podria limitar els efectes tòxics secundaris indesitjats, una de les lacres dels fàrmacs anti-ADN usats avui en quimioteràpia”, sosté Coll.

Article de referència:

Thread insertion of a bis(dipyridophenazine) diruthenium complex into the DNA double helix by the extrusion of AT base pairs and cross-linking of DNA duplexes
Roeland Boer, Lisha Wu, Per Lincoln, Miquel Coll
Angewandte Chemie Int. Ed. 53, 1949-52 (2014) Published online 21 Jan |DOI: 10.1002/anie.201308070