Nueva"máquina" de control genético

Las células tienen que activar o reprimir los genes encapsulados en su núcleo para realizar las múltiples funciones biológicas requeridas. Para manipular los genes utilizan diversas piezas moleculares que acopladas, actúan como interruptores. Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han descubierto ahora una nueva máquina molecular y han descrito parcialmente su función. Se trata de tres proteínas que juntas activan el extenso programa de genes que desencadenará el desarrollo del sistema nervioso de la Drosophila melanogaster, la mosca del vinagre. El trabajo, del investigador Joan Font del grupo de Ferran Azorín, se publica esta semana en la revista científica Genes and Development.

En la máquina molecular descubierta figura una pieza inesperada: la HP1c. Esta proteína pertenece a la familia de proteínas HP1, cuya principal función en relación a los genes, ha sido siempre reprimirlos, silenciarlos. O sea, allá donde hubiera algún tipo de HP1, los genes estaban "dormidos". Ahora, en cambio la función es otra. Azorín explica que "hemos abierto el abanico de funciones de HP1 ya que encontramos a HP1c actuando en un contexto de control y ejecución de un programa de genes". Además, los investigadores apuntan que probablemente esta nueva máquina active otros programas de genes con diferentes funciones, no sólo la cascada de genes que formarán el sistema nervioso. "Pero para confirmar que es una máquina genérica de control de múltiples genes y programas genéticos tenemos que estudiar más a fondo sus funciones en diferentes contextos y etapas del desarrollo", puntualiza Azorín.

Vínculos con la salud

Los otros dos componentes de la máquina molecular son dos factores de transcripción, denominados WOC i ROW, encargados de unirse a la secuencia de ADN pertinente. Cada uno de los tres elementos es necesario para que el conjunto sea funcional. Si falta uno, no se activa el programa de genes y no se desarrolla el cerebro de la mosca.

Dos de las tres proteínas de esta máquina de control genético tienen "proteínas hermanas" identificadas en humanos que cuando sufren alteraciones generan enfermedad. Por ejemplo, está documentado que modificaciones en la HP1 humana están asociados a la aparición de cáncer de mama, y que alteraciones sobre la proteína homóloga de WOC están asociadas a linfomas (un tipo de cáncer de la sangre) y retraso mental. De la proteína ROW todavía no se sabe casi nada. "Es importante que nos concentremos en comprender el funcionamiento del conjunto molecular porque puede ayudarnos a esclarecer la intervención que tiene en las patologías humanas donde sabemos que hay modificaciones de algunos de los componentes", dice Font.

El próximo paso del equipo de Azorín será estudiar más a fondo la función de la máquina en el desarrollo del sistema nervioso central de la mosca, identificar todos los genes que activa y ver las funciones de cada uno de ellos. En esta próxima tarea, también contarán con la participación de los jefes de las plataformas de Expresión Génica y de Bioestadística del IRB Barcelona, dirigidas por los científicos Herbert Auer y David Rossell respectivamente. Su contribución ya ha sido fundamental en este primer estudio para poder identificar el programa de genes que regula la máquina de control genético descrita.

Unos amigos inesperados para las proteínas HP1c

El trabajo de Font también hace una aportación más teórica sobre la regulación epigenética y el código, si existe, que se esconde detrás. Desde hace una década aproximadamente, se sabe que la información contenida en los genes va más allá de la secuencia genética. Es decir, lo que hace que unos genes se expresen o no depende en buena medida del embalaje bioquímico que rodea al ADN. El embalaje que el ADN forma en el núcleo de la célula es la cromatina (suma de ADN y las proteínas histonas) y los mecanismos y modificaciones que sufre el ADN y su embalaje serían las modificaciones epigenéticas. Encontrar la capa extra de información y, por lo tanto, el código de regulación epigenética es hoy en día uno de los grandes retos biomédicos mundiales.

Hasta ahora, las proteínas HP1 sólo se habían encontrado colaborando con histonas (proteínas de la cromatina), y por tanto, se consideraban reguladores epigenéticos del genoma implicados normalmente, como hemos explicado antes, en funciones de silenciamiento de genes. Pero este trabajo demuestra que también se asocian con factores de transcripción. Así, la proteína HP1c, aún habiendo histonas de su agrado en la misma zona y a las que normalmente se uniría, se asocia con WOC y ROW. "Se daba por hecho que HP1c se localizaba en la zona por la presencia de histonas modificadas que la reclutaban y, por lo tanto, sugería que esta familia, las HP1, formaba parte de un mecanismo de regulación epigenética", explica Font. "No estamos diciendo que no exista un código de histonas, pero en todo caso este trabajo demuestra que todavía no entendemos bien cual es la contribución de las proteínas HP1 en el reconocimiento de las histonas, en regulación epigenética y si el mecanismo que hay detrás es general o no, y en consecuencia, si forma parte de un código". Este estudio, en todo caso, abre nuevas posibilidades.

Artículo de referencia:
Drosophila HP1c isoform interacts with the zinc-finger proteins WOC and Relative-of-WOC to regulate gene expression
Joan Font-Burgada, David Rossell, Herbert Auer and Fernando Azorín
Genes and Development, November 2008 (doi/10.1101/gad.481408)