De la inhibición a la destrucción – Los fármacos inhibidores de quinasas provocan la degradación de proteínas

Durante décadas, los inhibidores de quinasas han sido un pilar de la terapia contra el cáncer, diseñados para apagar enzimas que alimentan el crecimiento celular descontrolado. Pero investigaciones recientes muestran que estos fármacos pueden ir más allá: también pueden provocar que las proteínas diana sean desmanteladas por la célula, convirtiéndolos en otra herramienta más para el campo emergente de la degradación dirigida de proteínas (TPD). En un nuevo estudio publicado en Nature, científicos de CeMM y AITHYRA en Viena, y el IRB Barcelona, con socios en toda Europa, Estados Unidos y China, han cartografiado este efecto de forma sistemática, descubriendo un fenómeno ampliamente extendido pero ignorado en farmacología.

Las quinasas de proteínas son los interruptores moleculares de la célula. Controlan el crecimiento, la división, la comunicación y la supervivencia añadiendo grupos fosfato a otras proteínas. Cuando estos interruptores se quedan atascados en la posición “encendido”, pueden impulsar el cáncer y otras enfermedades. No sorprende que las quinasas se hayan convertido en una de las familias de dianas terapéuticas más importantes en la medicina moderna: hoy más de 80 inhibidores de quinasas están aprobados por la FDA y casi el doble están en desarrollo clínico.

Estos fármacos fueron diseñados para bloquear la actividad enzimática. Pero un nuevo estudio liderado por CeMM, el Centro de Investigación en Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria (Viena), el Instituto AITHYRA de Inteligencia Artificial en Biomedicina (Viena) y el Instituto de Investigación Biomédica (Barcelona), junto con socios en toda Europa, Estados Unidos y China, revela un giro sorprendente: los inhibidores de quinasas también pueden acelerar la degradación de las proteínas que atacan. 

Los hallazgos, publicados en Nature, muestran que la degradación inducida por fármacos no es una rareza sino una función común y potencialmente explotable de la farmacología de los inhibidores de quinasas.
Como parte del consorcio internacional, los científicos del IRB Barcelona desempeñaron un papel clave en la creación del marco analítico que respalda estos hallazgos. El Dr. Patrick Aloy, el Dr. Martino Bertoni y el Dr. Arnau Comajuncosa-Creus desarrollaron la estrategia de puntuación del cribado y supervisaron el análisis de datos asociado, lo que permitió la identificación sistemática de eventos de degradación en toda la biblioteca de inhibidores.

“Estos resultados redefinen cómo pensamos sobre los inhibidores de quinasas. Reconocer la degradación de proteínas como parte de su mecanismo amplía las posibilidades de diseñar terapias que eliminen de manera más eficaz proteínas que causan enfermedades”, afirma el Dr. Patrick Aloy, profesor de investigación ICREA y jefe del laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes en el IRB Barcelona.
 

Una mirada sistemática a un fenómeno pasado por alto

Ya habían surgido indicios que sugerían que los inhibidores podían desestabilizar sus dianas, pero su alcance y mecanismos no estaban claros. Para abordarlo, los investigadores perfilaron sistemáticamente 98 quinasas con una biblioteca de 1.570 inhibidores, monitorizando la abundancia proteica a lo largo del tiempo. El resultado fue sorprendente: 232 compuestos disminuyeron los niveles de al menos una quinasa, afectando a 66 quinasas diferentes.

Algunos casos siguieron la ruta ya conocida de la llamada “privación de chaperonas”, donde la unión del inhibidor impide que la chaperona estabilizadora HSP90 proteja sus proteínas cliente. Pero otros casos no. En su lugar, el equipo descubrió un principio mecanístico compartido: los inhibidores pueden empujar a las quinasas hacia estados alterados —por cambios en actividad, localización o ensamblaje— que son inestables por naturaleza y, por lo tanto, eliminados más rápidamente por los circuitos proteolíticos celulares.
“La degradación inducida por inhibidores resulta ser sorprendentemente común”, afirma la Dra. Natalie Scholes, investigadora postdoctoral sénior en CeMM y primera autora del estudio. “Nuestros datos muestran que las pequeñas moléculas no solo bloquean la actividad de las quinasas; pueden forzar proteínas a conformaciones que la célula reconoce como inestables. Eso significa que los inhibidores pueden actuar doblemente como degradadores.”

Tres casos de estudio, un principio unificador

Para analizar estos mecanismos, los investigadores se centraron en tres quinasas con destinos muy distintos: un ejemplo mostró que LYN fue eliminada en cuestión de minutos una vez que un inhibidor activó su interruptor de estabilidad natural; otro ejemplo mostró que BLK fue degradada solo después de ser liberada de la membrana celular hacia el citosol por un complejo proteolítico unido a membrana; y un tercer caso mostró que RIPK2 fue eliminada después de formar grandes agregados proteicos que la célula reconoció y eliminó a través de su maquinaria de reciclaje. Juntos, estos casos ilustran una regla más amplia: los inhibidores pueden potenciar las rutas endógenas de degradación, empujando a las quinasas a estados inestables que la maquinaria celular de control de calidad elimina.

“Este estudio demuestra que la degradación no es una anomalía sino parte del espectro farmacológico de los inhibidores de quinasas”, afirma el Dr. Georg Winter, director del Instituto AITHYRA de IA Biomédica, investigador principal asociado en CeMM y autor sénior del estudio. “Comprender esta dimensión podría ayudarnos a diseñar mejores fármacos que no solo silencien quinasas sino que las eliminen por completo—y en algunos casos podría explicar efectos inesperados de terapias existentes.”
 

Noticia basada en la original del CeMM

Artículo de referencia:
Inhibitors supercharge kinase turnover through native proteolytic circuits
Natalie S. Scholes, Martino Bertoni, Arnau Comajuncosa-Creus, Katharina Kladnik, Xuefei Guo, Fabian Frommelt, Matthias Hinterndorfer, Hlib Razumkov, Polina Prokofeva, Martin P. Schwalm, Florian Born, Sandra Roehm, Hana Imrichova, Brianda L. Santini, Eleonora Barone, Caroline Schätz, Miquel Muñoz i Ordoño, Severin Lechner, Andrea Rukavina, Iciar Serrano, Miriam Abele, Anna Koren, Stefan Kubicek, Stefan Knapp, Nathanael S. Gray, Giulio Superti-Furga, Bernhard Kuster, Yigong Shi, Patrick Aloy, Georg E. Winter 
Nature  (2025) DOI: 10.1038/s41586-025-09763-9