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- En el cáncer colorrectal con mutación en KRAS, la presión del tratamiento puede redirigir los estados celulares en lugar de simplemente eliminarlas.
- Abordar la heterogeneidad y la plasticidad —especialmente la aparición del estado LGR5⁺— podría ser esencial para mejorar los resultados terapéuticos.
- El estudio ha sido publicado en la revista Cancer Discovery.
Un nuevo estudio liderado por el Dr. Eduard Batlle (investigador ICREA en el IRB Barcelona e investigador de CIBERONC), la Dra. Carme Cortina (IRB Barcelona), junto con el Dr. Marc Martí-Renom (CNAG-CRG) y en colaboración con Revolution Medicines, demuestra que los cánceres colorrectales metastásicos (CCRm) son altamente heterogéneos, formados por células tumorales que adoptan diferentes estados y presentan propiedades distintivas. Dentro de un mismo tumor, las células pueden cambiar rápidamente de un estado a otro, una característica clave del cáncer conocida como plasticidad transcripcional. Esta flexibilidad permite que los CCRm con mutaciones en KRAS resistan el tratamiento con un nuevo compuesto dirigido que inhibe selectivamente la señalización oncogénica de KRAS.
Utilizando modelos preclínicos de CCRm, los autores muestran que el KRAS oncogénico induce un estado celular asociado con la metástasis y un mal pronóstico. Sin embargo, cuando se bloquea la actividad del KRAS mutante mediante un inhibidor selectivo, las células tumorales pasan de este estado a otro similar al de las células madre, caracterizado por la expresión de LGR5⁺. Estas células LGR5⁺ dependen menos de la señalización de KRAS, lo que podría explicar el beneficio limitado de los tratamientos dirigidos exclusivamente contra KRAS en el cáncer colorrectal.
El equipo ha descubierto que este cambio está impulsado por alteraciones en los programas de lectura genética —que controlan qué genes se activan o se silencian y definen la identidad celular— en lugar de nuevas mutaciones en el ADN. Este hallazgo pone de relieve la plasticidad como la principal vía de escape tumoral.
En modelos preclínicos de metástasis de cáncer colorrectal, la combinación de la inhibición de la vía KRAS con estrategias que eliminan la población emergente de células LGR5⁺ produjo respuestas más intensas y duraderas.
En el estudio también participan investigadores del VHIO (Barcelona), el Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP, Viena), el CIBERONC, el Imperial College (Londres), el Instituto Francis Crick (Londres), el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (Madrid) del CSIC y el IdiPAZ (Madrid).
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A plastic EMP1⁺ to LGR5⁺ cell state conversion as a therapeutic bypass to KRAS-G12D inhibition in metastatic colorectal cancer.
Alessia Centonze, Adrià-Jaume Roura, Meritxell Novillo-Font, Cristina Giordano, Xavier Hernando-Momblona, Montserrat Llanses, Paula Prats, Marta Sevillano, Debora Cabot, Mireia Novell, Gabriel Pabst, Florian Andersch, Adrià Cañellas-Socias, Chong Zhang, Nikolaos Giakoumakis, Hugh Sparks, Chris Dunsby, Julien Colombelli, Asunción Fernández-Barral, Elena Sancho, Camille Stephan-Otto Attolini, Alberto Muñoz, Antonio Barbachano, Hector Palmer, Jordi Martinez-Quintanilla, Johannes Zuber, Cristina Blaj, Elsa Quintana, Carme Cortina*, Marc A. Martí-Renom* & Eduard Batlle*.
Cancer Discovery (2024).
IRB Barcelona
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