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Usando un modelo de ratón, investigadores del IRB Barcelona han demostrado la relación entre la acumulación anormal de azúcar y la degeneración neuronal característica de la enfermedad de Lafora. El estudio puede contribuir a la comprensión del origen y de la progresión de esta y otras patologías neurodegenerativas.
Las células animales almacenan energía a corto plazo mediante la acumulación de glucosa en la forma de largas cadenas altamente ramificadas conocidas como glucógeno. En neuronas, sin embargo, esta acumulación de glucosa tiene consecuencias fatales al ser causante de su degeneración celular. El deterioro y la muerte neuronal asociados a la acumulación de glucógeno son el distintivo de un tipo de epilepsia progresiva y extremadamente rara llamada Enfermedad de Lafora (EL).
La revista EMBO Molecular Medicine acaba de publicar online nuevos datos sobre la EL, obtenidos por un equipo de investigadores españoles liderados por Joan J. Guinovart, director del IRB Barcelona y Profesor de la Universidad de Barcelona (UB), en colaboración con Agnès Gruart y José M. Delgado de la División de Neurociencias de la Universidad Pablo Olavide de Sevilla, y Eduardo Soriano, Profesor de la UB e investigador del IRB Barcelona.
EL es una forma progresiva y hereditaria de epilepsia que provoca una neurodegeneración irreversible para la que no existe cura o tratamiento efectivo en la actualidad. La enfermedad suele manifestarse durante las últimas etapas de la niñez o la adolescencia, generalmente en forma de crisis epilépticas que más adelante desembocan en el deterioro irreversible de las funciones neurológicas. Una de las características de la enfermedad es la acumulación anormal de agregados de glucógeno, conocidos como Cuerpos de Lafora (CL), en las neuronas. En estas células, dos genes, malina y laforina, actúan conjuntamente para bloquear la acumulación de glucógeno en condiciones normales. Mutaciones —cambios en el DNA— en cualquiera de estos dos genes son responsables de la enfermedad. El grupo de investigadores dirigidos por Guinovart ha desarrollado una línea de ratones genéticamente modificados que carecen del gen de la malina, consiguiendo imitar la EL humana en este modelo animal. Los resultados obtenidos confirman el papel del complejo malina-laforina en la regulación de la síntesis de glucógeno en las neuronas. Jordi Duran, primer artículo del estudio junto con Jordi Vallès, explica, “Las células del cerebro controlan muy cuidadosamente sus niveles de glucógeno a través de un ‘equipo de guardianes’, concretamente malina y laforina. Ahora sabemos que cuando cualquiera de ellos está inactivo los ratones desarrollan agregados de glucógeno en las células del cerebro, que sufren una degeneración progresiva y finalmente mueren”. Dado que la pérdida de función de la malina induce la acumulación de CL y la muerte celular neuronal tanto en pacientes de la EF como en ratones, “este modelo confirma nuestras hipótesis sobre al origen de la EF”. Además “el estudio evidencia la existencia de CL en un tipo especial de células del cerebro conocidas como interneuronas inhibitorias”. En la compleja arquitectura del cerebro estas células se encargan de generar ‘señales de parada’ para la excitación neuronal. Los investigadores proponen que la mayor excitabilidad de las neuronas y la propensión a las crisis epilépticas que se observan en estos ratones genéticamente modificados están relacionadas con la pérdida de interneuronas inhibitorias. Resulta interesante además que otros tipos de epilepsia, esquizofrenia y otros enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, se caracterizan también por la pérdida de este tipo ce células cerebrales.
Apenas cien años han pasado desde que el neurólogo español Gonzalo R. Lafora describiera los cuerpos de Lafora y la respuesta a cuál es el origen de la enfermedad sigue siendo una incógnita. Una mejor comprensión de los mecanismos que bloquean la acumulación de glucógeno en las células del cerebro proporcionará nuevas perspectivas a la posibilidad de encontrar tratamientos efectivos para la EL y otras enfermedades neurodegenerativas.
Artículo de referencia:
Neurodegeneration and functional impairments associated with glycogen synthase accumulation in a mouse model of Lafora disease
Vallès-Ortega J., Duran J., García-Rocha M., Bosch C., Saez I., Pujades L., Serafin A., Cañas X., Soriano E., Delgado J.M., Gruart A., and Guinovart J.J.
EMBO Molecular Medicine (doi: 10.1002/emmm.201100174) (2011)
IRB Barcelona
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