Avenç pioner de la nanoenginyeria química per dissenyar fàrmacs regulats amb llum

La cooperació científica entre químics, biotecnòlegs, farmacòlegs i físics de diverses institucions catalanes, liderats per Pau Gorostiza, de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i Ernest Giralt, de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) ha donat com a fruit un avançament que afavorirà el desenvolupament de molècules terapèutiques regulades amb llum. El treball que es publica avui online a la revista alemanya de referència internacional en química, Angewandte Chemie, ha rebut la consideració de “Very Important Paper”, que únicament reben el 5% dels articles acceptats. A més, l’article serà portada del proper número de la revista al juliol.

El laboratori de “Disseny, síntesi i estructura de pèptids i proteïnes” liderat pel Dr. Giralt, també catedràtic de la Universitat de Barcelona i Premi Nacional de Recerca el 2011, ha creat dos pèptids (proteïnes petites) que al ser irradiats amb llum canvien de forma permetent o evitant la interacció entre dues proteïnes. L’associació d’aquestes dues proteïnes és necessària per a que es doni l’endocitosi, procés pels qual les cèl·lules permeten l’accés de components cap al seu interior a través de la membrana cel·lular. La científica italiana Laura Nevola, postdoc al laboratori del Dr. Giralt, i Andrés Martín-Quirós, estudiant de doctorat al laboratori del Dr. Gorostiza, han treballat durant quatre anys en el disseny dels pèptids fotosensibles i són co-autors de l’article.

“Els pèptids fotosensibles actuen com a semàfors que a voluntat nostra donen llum verd o frenen l’endocitosi cel·lular. Són, des de ja, una eina molt potent per a la biologia cel·lular” explica el Dr. Giralt. “Aquestes molècules ens permeten usar llum focalitzada com si fos una “vareta màgica” per controlar processos biològics i interrogar-los”, afegeix el físic Pau Gorostiza, professor ICREA i cap del grup “Nanosondes i nanocommutadors” a l’IBEC.

Els investigadors destaquen l’aplicabilitat immediata per estudiar, per exemple, l’endocitosi in vitro en cèl·lules canceroses -on aquest procés està descontrolat- el que permetria inhibir selectivament la proliferació de les cèl·lules. També per estudiar la biologia del desenvolupament -on les cèl·lules requereixen de l’endocitosi per modelar la seva morfologia i funció cel·lular, processos que estan orquestrats amb gran precisió espacio-temporal. En aquest context, els pèptids fotosensibles permetran manipular amb patrons de llum el complex procés de desenvolupament d’un organisme multicel·lular. “A la vista dels resultats ara treballem per obtenir una recepta general per dissenyar pèptids inhibidors fotocommutables aplicable a altres interaccions entre proteïnes per manipular-les amb llum dins de les cèl·lules”, avancen els investigadors.

Cap a l’optofarmacologia o les molècules terapèutiques regulades amb llum

“Aquest primer èxit ens permetrà generar el mateix tipus de pèptids per a treballs amb una orientació de química mèdica”, diu Giralt. El Dr. Gorostiza és qui proposa la idea de manipular amb llum processos biològics i farmacològics després de cinc anys d’especialització a la Universitat de Califòrnia a Berkeley. Coordinador del projecte ERC Starting Grant “OpticalBullet” (Bala Òptica) i de l’ERC Proof of Concept “Theralight”, en els quals col·labora amb el laboratori de química de Giralt, explica que “les aplicacions terapèutiques més immediates les podríem esperar per a patologies de teixits superficials com la pell, la retina o les mucoses més externes”.

La manipulació de processos biològics amb llum està generant eines revolucionàries per a la biologia i la medicina i obre nous camps d’estudi com l’optofarmacologia i l’optogenètica. La combinació de fàrmacs amb dispositius externs de control de llum pot contribuir al desenvolupament de la medicina personalitzada en la que les teràpies es poden modular en funció de cada pacient, restringir a regions localitzades per un temps determinat, reduint sensiblement els efectes no desitjats.

Millores en làsers i en enginyeria química

Per avançar en el desenvolupament de fàrmacs fotosensibles, cal millorar la resposta fotoquímica dels compostos i poder estimular amb longituds d’ona visibles. “La il·luminació prolongada amb llum ultraviolada és tòxica per a les cèl·lules i és una limitació evident, al que cal afegir la poca capacitat de penetració al teixit”, dóna com exemple Giralt. També cal fer passes cap una millor fotoconversió dels compostos i cap a l’estabilitat en la foscor per a “segons interessi, dissenyar-los de modus que es relaxin ràpidament quan es deixi d’irradiar llum o per a que “recordin” durant hores o dies la llum que els ha il·luminat”, afegeix Gorostiza.

En aquest treball també han col·laborat investigadors de la Plataforma de Microscòpia Digital Avançada de l’IRB Barcelona, que han dissenyat un programa adhoc per poder validar qualitativament i quantitativa l’acció dels pèptids dins de les cèl·lules en temps real. Així mateix, l’equip ha comptat amb el recolzament en biologia del grup del Dr. Artur Llobet de l’IDIBELL.

Article de referència:
Light-regulated Stapled Peptides to Inhibit Protein-protein Interactions Involved in Clathrin-mediated Endocytosis. Laura Nevola, Andrés Martín-Quirós, Kay Eckelt, Núria Camarero, Sébastien Tosi, Artur Llobet, Ernest Giralt and Pau Gorostiza.
Angewandte Chemie (2013) DOI: 10.1002/anie.201303324