Vés al contingut

Les eines de simulació impulsen la nova generació de teràpies basades en el silenciament dels gens

Images

Participants

Contact

Imatge
Press & Communications Section Head
Tel.+34 93 40 37255
  • Investigadors de l’IRB Barcelona i de la biotecnològica Nostrum Biodiscovery, amb la col·laboració d’empreses com Biogen o Ionis Pharmaceuticals han establert les bases pel desenvolupament sistemàtic d’inhibidors de la unió a l’ARN basats en la tecnologia de l’oligonucleòtid antisentit.
  • La investigació s’ha publicat a la revista Nucleic Acids Research.

Les proteïnes són molècules grans i complexes que exerceixen diverses funcions essencials a l'organisme i es formen seguint les instruccions codificades a l'ADN. En llegir les lletres del seu ADN, les cèl·lules produeixen una molècula intermèdia d’ARN que donarà lloc a la proteïna corresponent. La majoria de malalties es caracteritzen per presentar nivells alterats de proteïnes, que són causa o conseqüència de la mateixa afecció. L’ARN té un paper fonamental en aquelles malalties amb una alteració dels nivells de proteïnes, ja que fa de missatger intermediari entre l’ADN i la proteïna.

En els últims anys s’ha intensificat la recerca dirigida a bloquejar la producció de proteïnes intervenint les molècules d’ARN, amb la finalitat de tractar diverses malalties. Investigadors dirigits pel Dr. Modesto Orozco al Laboratori de Modelització Molecular i Bioinformàtica de l’IRB Barcelona i l’empresa biotecnològica Nostrum Biodiscovery han elaborat anàlisis computacionals i experimentals per produir models predictius capaços de determinar l’estructura, estabilitat, flexibilitat i biologia dels fàrmacs dirigits a l’ARN. L’objectiu és modular l’expressió de certes proteïnes patogèniques. Aquestes molècules d’unió a l’ARN també són cadenes d’ADN anomenades oligonucleòtids que, aprofitant el model de complementarietat de bases Watson-Crick, recluten l’ARN diana impedint així el seu funcionament.

L’estudi, publicat a la revista Nucleic Acids Research, va incloure anàlisis computacionals i experimentals exhaustius. La recerca experimental es va dur a terme al Laboratori de Bioinformàtica Experimental, dirigit per la Dra. Isabelle Brun Heath a l’IRB Barcelona. L’equip va validar les seves prediccions in vitro i va obtenir resultats excel·lents. Aquestes anàlisi es van dur a terme en col·laboració amb les empreses biotecnològiques líders a nivell internacional, Biogen i Ionis Pharmaceuticals, així com amb el Departament de Química Inorgànica i Orgànica de la Universitat de Barcelona i amb l’Institut de Química Física Rocasolano, a Espanya.

“El projecte vol establir les pautes per desenvolupar oligonucleòtids òptims dirigits a aquest pas intermedi en, potencialment, qualsevol procés de producció de proteïnes. Ara coneixem algunes de les modificacions específiques que han de patir aquestes molècules per millorar la seva termoestabilitat, especificitat i sensibilitat a la degradació per mecanismes cel·lulars”, explica el Dr. Orozco, també catedràtic del Departament de Bioquímica i Biomedicina de la Universitat de Barcelona.

“Les eines de simulació que hem desenvolupat són un exemple d’enginyeria de precisió, ja que hem estudiat sistemàticament totes les modificacions possibles en cada posició de les molècules candidates per amplificar la seva funció. Aquesta feina només ha estat possible gràcies a la tecnologia disponible a Nostrum Biodiscovery i a la col·laboració clau de socis de primer nivell, com Biogen i Ionis Pharmaceuticals”, afirma el Dr. Vito Genna, antic investigador postdoctoral de l’IRB Barcelona i actual director del Departament d’Àcids Nucleics de Nostrum Biodiscovery.

Fins ara, la investigació d’aquests oligonucleòtids ha estat totalment experimental, i és un procés complex. Ara, l’empresa biotecnològica continuarà desenvolupant aquests predictors per construir una eina d’aprenentatge automàtic que guiarà als investigadors que treballen en aquest tipus de teràpies i els permetrà estalviar temps i diners.

 

Tres bases pel desenvolupament d’inhibidors eficaços

En la recerca d’oligonucleòtids terapèutics eficaços, els investigadors han identificat tres característiques crucials de qualsevol candidat. En primer lloc, la molècula ha de formar híbrids estables quan s’aparelli amb la molècula d’ARN corresponent, un procés que requereix termoestabilitat i estabilitat en el temps. En segon lloc, ha de ser resistent a les nucleases sèriques, una propietat que amplia la seva disponibilitat a l’organisme. Per últim, l’oligonucleòtid ha de produir híbrids sensibles a la degradació de la RNasa H, que és el mecanisme cel·lular responsable d’eliminar les molècules d’ARN i impedir la formació de proteïnes.

Aquestes tres característiques clau proporcionen un marc valuós pel desenvolupament d’oligonucleòtids que puguin dirigir-se eficaçment a malalties i tractar-les regulant la producció de proteïnes.

 

Un enfocament terapèutic per abordar un gran ventall de malalties

Està sorgint un enfocament terapèutic amb potencial per abordar una àmplia gamma d’afeccions, que interactua amb la via d’expressió de proteïnes i té una aplicabilitat transversal. Aquesta teràpia podria utilitzar-se per tractar qualsevol malaltia relacionada amb l’excés d’una proteïna determinada o amb la formació de variacions anòmales d’algunes proteïnes, incloent-hi les malalties infeccioses que es manifesten amb la producció de proteïnes patògenes en cèl·lules humanes.

Aquesta àmplia gamma d’aplicacions ha generat un gran interès per aquest tipus de teràpia en els últims anys, també pel fet que aquestes molècules són relativament fàcils de modificar, són de mida petita i molt rendibles.

Per continuar avançant en aquest enfocament terapèutic, els investigadors validaran els seus resultats en cultius cel·lulars i intentaran desenvolupar un estàndard òptim que pugui servir de base per dirigir una varietat d’híbrids ADN-ARN, bloquejar una sèrie de proteïnes i tractar malalties relacionades.

 

Article relacionat: 
Controlled Sulfur-Based Engineering Confers Mouldability to Phosphorothioate Antisense Oligonucleotides
Vito Genna, Javier Iglesias, Laura Reyes-Fraile, Nuria Villegas, Kevin Guckian, Punit Seth, Brad Wan, Cristina Cabrero, Montserrat Terrazas, Isabelle Brun-Heath, Carlos González, Simone Sciabola, Anabella Villalobos and Modesto Orozco
Nucleic Acids Research (2023) DOI: 10.1093/nar/gkad309

IRB Barcelona

L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).