Images
- En el càncer colorectal amb mutació a KRAS, la pressió del tractament pot redirigir els estats cel·lulars en lloc de simplement eliminar-les.
- Abordar l'heterogeneïtat i la plasticitat -especialment l'aparició de l'estat LGR5- podria ser essencial per millorar els resultats terapèutics.
- L'estudi ha estat publicat a la revista Cancer Discovery.
Un nou estudi liderat pel Dr. Eduard Batlle (investigador ICREA a l'IRB Barcelona i investigador de CIBERONC) i la Dra. Carme Cortina (IRB Barcelona), juntament amb el Dr. Marc Martí-Renom (CNAG-CRG) i en col·laboració amb Revolution Medicines, demostra que els càncers colorectals metastàsics (CCRm) són altament diversos i presenten propietats distintives. Dins un mateix tumor, les cèl·lules poden canviar ràpidament d'un estat a un altre, una característica clau del càncer coneguda com a plasticitat transcripcional. Aquesta flexibilitat permet que els CCRm amb mutacions a KRAS resisteixin el tractament amb un nou compost dirigit que inhibeix selectivament la senyalització oncogènica de KRAS.
Mitjançant l'ús de models preclínics de CCRm, els autors mostren que el KRAS oncogènic indueix un estat cel·lular associat amb la metàstasi i un mal pronòstic. Tot i això, quan es bloqueja l'activitat del KRAS mutant mitjançant un inhibidor selectiu, les cèl·lules tumorals passen d'aquest estat a un altre de similar al de les cèl·lules mare, caracteritzat per l'expressió de LGR5⁺. Aquestes cèl·lules LGR5⁺ depenen menys de la senyalització de KRAS, cosa que podria explicar el benefici limitat dels tractaments dirigits exclusivament contra KRAS en el càncer colorectal.
L'equip ha descobert que aquest canvi està impulsat per alteracions als programes de lectura genètica —que controlen quins gens s'activen o se silencien i defineixen la identitat cel·lular— en lloc de noves mutacions a l'ADN. Aquesta troballa posa en relleu la plasticitat com la principal via d'escapament tumoral.
En models preclínics de metàstasi de càncer colorectal, la combinació de la inhibició de la via KRAS amb estratègies que eliminen la població emergent de cèl·lules LGR5⁺ va produir respostes més intenses i duradores.
A l'estudi també hi participen investigadors del VHIO (Barcelona), l'Institut de Recerca de Patologia Molecular (IMP, Viena), el CIBERONC, l'Imperial College (Londres), l'Institut Francis Crick (Londres), l'Institut d'Investigacions Biomèdiques Sols-Morreale (Madrid) del CSIC i l'IdiPA.
Article relacionat:
A plastic EMP1⁺ to LGR5⁺ cell state conversion as a therapeutic bypass to KRAS-G12D inhibition in metastatic colorectal cancer.
Alessia Centonze, Adrià-Jaume Roura, Meritxell Novillo-Font, Cristina Giordano, Xavier Hernando-Momblona, Montserrat Llanses, Paula Prats, Marta Sevillano, Debora Cabot, Mireia Novell, Gabriel Pabst, Florian Andersch, Adrià Cañellas-Socias, Chong Zhang, Nikolaos Giakoumakis, Hugh Sparks, Chris Dunsby, Julien Colombelli, Asunción Fernández-Barral, Elena Sancho, Camille Stephan-Otto Attolini, Alberto Muñoz, Antonio Barbachano, Hector Palmer, Jordi Martinez-Quintanilla, Johannes Zuber, Cristina Blaj, Elsa Quintana, Carme Cortina*, Marc A. Martí-Renom* & Eduard Batlle*.
Cancer Discovery (2024).
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
