Desvelant els secrets de l'envelliment i el càncer: Entrevista al Dr. Mate Maus, alumni de l'IRB Barcelona

Nascut a Hongria el 1981, el Dr. Mate Maus es va graduar en Ciències de la Vida per la Universitat Eötvös Loránd el 2006, i va obtenir un doctorat en Immunologia per la mateixa universitat el 2010. 

Després d'un període de 5 anys com a investigador postdoctoral als Estats Units, el 2017 es va incorporar com a investigador postdoctoral al laboratori de Plasticitat Cel·lular i Malalties de l'IRB Barcelona, ​​dirigit pel Dr. Manuel Serrano. 

El gener del 2023 es va incorporar a l'Institut d'Oncologia Vall d'Hebron (VHIO), on dirigeix el laboratori d'Envelliment i Càncer.

"L'IRB Barcelona acull ments excepcionalment brillants que, col·laborant, han creat un entorn idoni per a joves científics que s'atreveixin a concebre grans idees".

Mate, parla'ns del laboratori d'Envelliment i Càncer que lideres al VHIO.

El grup, que actualment compta amb tres estudiants de doctorat, un lab manager i un estudiant de màster, va ser creat el gener del 2023 amb una generosa aportació d'inici del VHIO.

Al laboratori estudiem els canvis metabòlics que tenen lloc amb l'envelliment i la relació amb el desenvolupament del càncer. El microambient cel·lular és clau per a la progressió de les cèl·lules canceroses. 

Fem servir tecnologia d'avantguarda, models de ratolí "in vivo" tant de càncer com d'envelliment, i mostres humanes de pacients amb càncer per estudiar com l'envelliment del microambient tissular afavoreix la malignitat i inhibeix la immunitat antitumoral.

La nostra missió és posar la recerca sobre l'envelliment al servei de la pràctica oncològica mitjançant el desenvolupament de tecnologies innovadores i innovadores capaces d'identificar i dirigir-se a les alteracions relacionades amb l'edat al microambient tissular que promouen les malignitats.

Quan vas acabar el doctorat a Hongria, com va sorgir el teu primer postdoctorat als Estats Units?

Durant el doctorat, el meu departament va adquirir un microscopi confocal, cosa que va suposar un canvi important per a mi, perquè ja era possible obervar els esdeveniments petits que tenien lloc a l'interior de les cèl·lules i captar imatges de cèl·lules vives.

Vaig començar a experimentar i vaig observar que, a mesura que les cèl·lules augmentaven la senyalització de calci, la seva forma canviava. Aquests canvis en la seva morfologia em van fascinar, així que vaig començar a explorar la biologia que hi havia al darrere del procés, i vaig publicar un petit article sobre aquest tema.

Això va cridar l'atenció del Dr. Stefan Feske, de la New York University (NYU), qui el 2011 em va convidar a incorporar-me al seu grup. 

En què hi vas treballar?

Allà, em vaig centrar en els pacients que tienen immunodeficiències heretades, en els quals les cèl·lules immunitàries, per raons desconegudes, no aconseguien protegir-los de les infeccions o dels càncers.

Un tret comú entre aquests pacients va ser que cadascú va heretar mutacions a la seva maquinària de senyalització de calci. La senyalització de calci exerceix un paper vital per a les cèl·lules, similar a com funcionen els nervis per al cervell, transmeten informació provinent del món exterior per permetre respostes cel·lulars.

A través d'una sèrie d'estudis, vam descobrir que el component de senyalització de calci absent en aquests pacients immunodficients transmetia senyals crucials de creixement metabòlic a les cèl·lules immunitàries. Igual que els músculs als atletes, les cèl·lules immunitàries requereixen un major consum de nutrients quan enfronten un desafiament.

Tot i això, en absència d'aquest element de senyalització, les cèl·lules immunitàries fallen en la seva capacitat per satisfer les demandes metabòliques de la multiplicació i no poden combatre virus o càncer. Tot i reconèixer els invasors, les cèl·lules immunitàries en els pacients que estudiem no van respondre adequadament perquè no van poder interpretar el senyal que en promovia el creixement.

Què va motivar que vinguessis des dels Estats Units a Espanya?

El 2016, la meva parella i jo vam decidir que estàvem llestos per intentar formar una família i que, per tant, era hora de tornar a Europa. La meva parella va aconseguir una feina a Madrid. Així que vaig començar a explorar els grups de recerca a Madrid i em van dirigir cap al Dr. Manuel Serrano, un brillant científic que llavors treballava al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) (em vaig mudar amb ell des d'allà a l'IRB Barcelona el 2017). Em vaig posar en contacte amb ell i vam conversar per correu electrònic, i després em va convidar a unir-me al seu laboratori.

Amb el Dr. Serrano, vaig començar a treballar en el metabolisme de l'envelliment i com condueix a malalties fibrosants.

Què són les malaltes fibrosants?

Un de cada tres individus morirà a causa de trastorns fibrosos. La fibrosi passa quan el senyal d'apagat per a la reparació del teixit queda bloquejat. Com a resultat, les cèl·lules funcionals en un òrgan són reemplaçades progressivament per teixit cicatricial en un intent aberrant de reparar l'òrgan, cosa que finalment condueix a disfunció orgànica.

Com es manifesta la fibrosi?

La fibrosi pot manifestar-se de moltes maneres i contribueix a atacs cardíacs, malaltia renal, aterosclerosi, esteatosi hepàtica i moltes altres afeccions. Descobrim que, per raons no del tot enteses, els òrgans fibrosos acumulen molt de ferro.

Trobem que aquesta acumulació manté la inflamació i promou la fibrosi. Les nostres dades suggereixen que l'acumulació de ferro pot ser un nou objectiu prometedor per a eines diagnòstiques i terapèutiques innovadores en malalties fibroses.

Arribats a aquest punt, creiem que seria oportú felicitar-te per aquest descobriment i per la teva recent publicació a Nature Metabolism (desembre de 2023). De què tracta?

Descrivim el paper fonamental de l'acumulació de ferro en el desenvolupament de malalties fibrosants, que són responsables del 30-40% de les morts als països desenvolupats.

Estudiem la relació entre l'acumulació de ferro, la senescència (una fase en què les cèl·lules ni es divideixen ni moren) i el Fenotip Secretor Associat a Senescència (SASP) - un sistema de comunicació en cèl·lules envellides que les porta a alliberar molècules perjudicials.

Què es va demostrar en aquest estudi?

Vam demostrar el potencial de la detecció de ferro mitjançant ressonància magnètica (RMN) per a l'avaluació no invasiva de la càrrega fibrosa en pacients amb fibrosi renal. 

També vam desvetllar el potencial de compostos químics capaços d'eliminar el ferro acumulat, com ara la deferiprona (un medicament aprovat clínicament), per prevenir la fibrosi, apuntant així a un nou enfocament per al tractament de malalties fibrosants.

Tornem al concepte d'"envelliment" (i també malaltia), que és part del nom del teu grup...

Per a moltes malalties, moltes de les quals no són comunicables, l'edat és de lluny el millor predictor. Tot i això, continua sent esquiva la unanimitat sobre la causa fonamental de l'envelliment.

Hi ha moltes teories, cadascuna amb la seva pròpia validesa. 

Una línia de pensament sosté que el nombre de cèl·lules danyades (cèl·lules senescents) augmenta amb l'envelliment fins al punt que supera la capacitat de reparació.

I què postula aquesta teoria?

Els defensors d'aquesta teoria proposen que eliminar aquestes cèl·lules malmeses podria rejovenir l'organisme, potencialment allargant la vida. 

D'altra banda, hi ha un altre corrent de pensament que sosté que l'envelliment s'origina en l'oblit cel·lular, cosa que condueix a un declivi gradual a la funció cel·lular i, per tant, dificulta la salut general de l'organisme.

Els qui defensen aquesta visió, advoquen per la reprogramació cel·lular, un procés destinat a restablir o reescriure la memòria cel·lular, com una via potencial per prolongar la vida.

Els coneixements obtinguts de la biologia evolutiva i els estudis comparatius de la longevitat de les espècies insinuen consistentment cap a la noció que la longevitat màxima pot estar codificada als nostres gens.

Aquestes investigacions revelen consistentment que les longevitats més llargues es correlacionen amb mecanismes millorats per salvaguardar i reparar l'ADN danyat. Aquests estudis suggereixen un abast limitat per a l'extensió de la vida humana sense interferir amb la integritat genòmica.

Què penses sobre l'interès creixent del públic en l'"antienvelliment" i la possibilitat de prolongar la vida humana?

Comprenc i comparteixo el desig natural de viure una vida llarga i saludable. Una pregunta interessant és si hem estès l´esperança de vida a nivell poblacional i què hem aconseguit realment. Les estadístiques mostren que l'esperança de vida mitjana ha augmentat dràsticament a l'últim segle, però la longevitat màxima no ho ha fet.

Les persones més longeves tenen la mateixa edat ara que fa 100 anys... Aleshores, aquesta observació suggeriria que hi ha certes limitacions per a la longevitat. 

Des d'una perspectiva evolutiva, tots els organismes estan subjectes a una sola pressió, és a dir, la reproducció, de manera que el nombre de descendents vius ha de ser igual o superior al nombre d'individus que moren.

Què postula aquesta hipòtesi?

El biòleg evolutiu brasiler-britànic Peter Medawar (1915–1987) va postular que l'envelliment no evoluciona en benefici de l'espècie; més aviat, evoluciona perquè una vegada els individus transmeten amb èxit la seva informació genètica a la seva descendència, les pressions evolutives deixen d'actuar sobre ells.

En resum, no hi ha cap pressió selectiva sobre el genoma de les espècies per mantenir el funcionament més enllà de l'edat de fertilitat. En conseqüència, en sortir de la fertilitat comença el procés d'envelliment.

La hipòtesi de Medawar va rebre suport empíric a través dels seus experiments amb la mosca de la fruita Drosophila melanogaster. En endarrerir la seva reproducció fins més tard a la vida, va aconseguir produir mosques longeves. 

Aquest canvi genètic d'individus de vida curta a vida llarga pot passar en unes poques generacions, com ho demostren les espècies de peixos estretament relacionades que habiten llacs africans que experimenten períodes de sequera periòdics.

Aquestes espècies de peixos mostren diferències extremes en l'expectativa de vida, amb l'inici de l'envelliment determinat per la durada de la disponibilitat d'aigua als hàbitats respectius.

Resulta curiós que, quan es porten a entorns de laboratori, aquests peixos mantenen la seva esperança de vida, cosa que suggereix que si bé la seva esperança de vida estava determinada pel període de fertilitat que el seu entorn permet, es va codificar als gens.

Aleshores, és interessant considerar el següent: si Medawar té raó, tenir fills a edats més avançades (la qual cosa és una tendència creixent als països desenvolupats) prolongaria la vida humana, i en última instància, aquest procés evolutiu seleccionaria individus humans longeus.

Quins creus que seran els avenços al teu camp de recerca en els propers 10 anys?

Crec que una de les preguntes urgents gira al voltant de comprendre la interacció entre l'envelliment i les cèl·lules precanceroses. Gràcies als significatius avenços en tecnologia de seqüenciació durant la darrera dècada, hem descobert que les cèl·lules que allotgen mutacions canceroses són freqüents i són presents en tots nosaltres.

No obstant això, la majoria de nosaltres afortunadament no desenvolupem càncer, i si ho fem, ho fem més tard a la vida. Aquestes revelacions desafien la nostra visió tradicional del càncer únicament com una malaltia impulsada per mutacions genètiques.

Ens obliguen a pensar en la interacció entre el microambient que envolta una cèl·lula i el genotip que porta. Aquesta disciplina emergent integra l'estudi del càncer amb l'envelliment, oferint coneixements profunds que podrien revolucionar el tractament i el diagnòstic del càncer.

En lloc de dirigir-se únicament a les cèl·lules canceroses, aquest nou enfocament implica abordar el microambient cel·lular, potencialment fins i tot abans que es manifesti el càncer. 

Modular aquest microambient de diverses maneres presenta vies prometedores per a la pràctica oncològica, oferint esperança de tractaments més efectius i personalitzats. De fet, aquest és precisament l'enfocament de recerca dins del meu grup.

Tornem a la teva època a l'IRB Barcelona. Com creus que va contribuir a avançar en els teus interessos de recerca?

L'IRB Barcelona acull ments excepcionalment brillants que, col·laborant, han creat un entorn idoni per a joves científics que s'atreveixin a concebre grans idees. Perquè les grans idees arrelin, també cal disposar del sòl adequat, gran part del qual en biomedicina té a veure amb l'accés a tecnologies bàsiques.

La meva investigació mai no hauria estat possible sense el fantàstic treball de l'Institut de Patologia Molecular de Barcelona, ​​dirigit per la Dra. Neus Prats, de la plataforma d'Histopatologia, per la Unitat de Bioinformàtica, dirigida per la Dra. Camille Stephan-Otto Attolini, i la de Genòmica Funcional, dirigida pel Dr. Freddy Miguel De Oliveira.

Continues en contacte amb l'IRB Barcelona i, si és així, de quina manera?

Torno regularment a l'IRB Barcelona, ​​en part perquè el meu nou laboratori hi té col·laboracions en marxa i perquè, gràcies al programa d'Alumni, puc utilitzar alguns dels serveis centrals de l'Institut! També torno regularment perquè hi ha molta gent allà a qui estima o admiro directament.

Guardes algun record especial de l'IRB Barcelona?

Els meus anys a l'IRB Barcelona, ​​sota la mentòria del Dr. Manuel Serrano, van ser innegablement transformadors en molts aspectes. Durant aquest període, em vaig convertir en pare, un miracle pel qual estic agraït immensament.

En general, el temps que vaig passar a l'IRB Barcelona va coincidir amb un període en què em vaig tornar una persona més tranquil·la. La meditació va jugar un paper vital en aquest procés. 

Des d'una perspectiva professional, vaig trobar la meva ciència sota la mentòria del Dr. Serrano i això hauria estat impossible sense el suport de les instal·lacions centrals, tecnologies i seguretat laboral de l'IRB Barcelona. Estic molt agraït per tot això.