Dissenyen una eina per induir el suïcidi controlat en cèl·lules humanes

Quan les cèl·lules acumulen massa errors en les proteïnes que fabriquen s’activa l’apoptosi, és a dir, el seu suïcidi, però abans intenten solucionar els problemes amb una sèrie de respostes de salvament. Els científics coneixen només a grans trets els mecanismes de resposta a estrès de què disposen les cèl·lules, la interrelació entre ells i els components moleculars que hi intervenen. Investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) han dissenyat una nova eina per estudiar en detall les vies de salvació i el suïcidi cel·lular. La descripció d’aquest mètode s’ha publicat al darrer número de la revista especialitzada Nucleic Acids Research, del grup Oxford Journals.

“Hem desenvolupat una estratègia per crear problemes a la cèl·lula de forma controlada que ens permet l’activació gradual dels diversos sistemes de reparació abans que opti per autoeliminar-se. Amb els mètodes tradicionals els efectes sobre la cèl·lula són menys específics i poden provocar respostes paral·leles que compliquen l’anàlisi dels resultats”, explica l’autor de l’article, Lluís Ribas de Pouplana, investigador ICREA i cap del Laboratori de Traducció Genètica de l’IRB Barcelona.

Ribas: “Hem desenvolupat una estratègia per crear problemes a la cèl·lula de forma controlada, perquè activi gradualment els diversos sistemes de solució de problemes fins que opta per autoeliminar-se”.

Les tècniques tradicionals consisteixen en sotmetre la cèl·lula a drogues o compostos que afecten la producció de proteïnes i creen inestabilitat a la cèl·lula. Renaud Geslain, investigador del grup de Ribas i primer autor de l’article, va “tenir una idea genial per reproduir el mateix efecte internament, sense l’ajut de compostos aliens a la cèl·lula”, detalla Ribas. Geslain va manipular un component del propi sistema de producció de proteïnes de la cèl·lula per forçar la producció de proteïnes defectuoses. “Davant l’acumulació de proteïnes mal plegades, a la cèl·lula se li encenen totes les alarmes i activa les respostes de salvament. Com que afectem totes les proteïnes obtenim totes les reaccions possibles, i no només respostes que podrien ser exclusives d’una o d’unes poques proteïnes afectades”.

Com malmetre la fabricació de proteïnes?

Les cèl·lules són com bosses plenes de proteïnes i totes les proteïnes estan formades per llargues tirallongues de diferents aminoàcids. Les cèl·lules en fabriquen constantment amb un sistema de gran complexitat. Una de les peces que intervenen en la producció de proteïnes, procés en què el Laboratori de la Traducció Genètica n’és expert, es diu RNA de transferència (tRNA). La funció del tRNA és transportar a la maquinària de síntesi de proteïnes, els aminoàcids necessaris i exactes per a cada proteïna en construcció. Geslain va dissenyar tRNAs nous, molt similars als naturals, però que col·loquen aminoàcids equivocats en les proteïnes en construcció. “Des del moment en què introduïm aquests tRNAs, la cèl·lula comença a fer i acumular proteïnes defectuoses i reacciona. Com que encara conserva les proteïnes sanes prèvies a la introducció del nostre tRNA, viem fins a quin punt la part sana de la cèl·lula pot corregir els problemes. I quan ja no són corregibles, com i quan les cèl·lules opten pel suïcidi.”

Ribas: “El problema biològic que li creem a la cèl·lula està vinculat directament a malalties neurodegeneratives com per exemple l’Alzheimer, el Parkinson i la malaltia de Hungtington.”

Els investigadors saben quina modificació introdueixen en la producció de proteïnes i poden mesurar les diferents reaccions de la cèl·lula segons quin sigui l’error produït. Hi ha mutacions més greus, que fan que la cèl·lula activi el suïcidi en menys de 48 hores, mentre que les modificacions més lleugeres, permeten a la cèl·lula sobreviure fins a 5 dies. “Podem veure tot l’espectre de respostes que es despleguen, mesurar el temps en què comencen, les connexions entre elles, i, finalment, a través d’estudis de transcriptòmica, identificar nous components d’aquest procés”, explica Ribas.

En el laboratori ja han començat a obtenir resultats utilitzant aquesta nova eina. Els anàlisis indiquen que part de la resposta davant l’acumulació de proteïnes dolentes passa per la producció de diversos micro-RNAs, petites molècules que regulen l’expressió de gens. “Encara no sabem què fan, ni quins gens estan reprimint, però estem descobrint connexions funcionals molt sorprenents”, apunta l’investigador de l’IRB Barcelona, que aviat publicarà els resultats.

Però a més, segueix Ribas, “el problema biològic que li creem a la cèl·lula està vinculat directament a malalties neurodegeneratives com per exemple l’Alzheimer, el Parkinson i la malaltia de Hungtington, que estan provocades per l’agregació de proteïnes mal plegades que causen mort neuronal. La nova eina desenvolupada a l’IRB Barcelona permetrà identificar components nous dels mecanismes de resposta per aquest problema que, més endavant, podrien convertir-se en dianes per intervenir en aquestes o altres malalties.

Article de referència:
Chimeric trnas as tools to induce proteome damage and identify components of stress responses.
Renaud Geslain, Laia Cubells, Teresa Bori-Sanz, Roberto Álvarez-Medina, David Rossell, Elisa Martí, Lluís Ribas de Pouplana.
Nucleic Acids Research (2009)