Les mutacions en el genoma de càncer: boira amb possibilitat de tempestes elèctriques

El nou tipus d'hipermutació difusa s'anomena "boira de mutacions". (Dave Hoefler, Unsplash)
El nou tipus d'hipermutació difusa s'anomena "boira de mutacions". (Dave Hoefler, Unsplash)

El mecanisme revelat desencadena una boira de mutacions, que causa centenars de lesions en l'ADN que es propaguen a través del genoma dels càncers de pulmó,  de cap i coll i de mama.

Investigadors de laboratori de Genome Data Science de l'IRB Barcelona han identificat l'enzim antiviral APOBEC3A com la principal causa d'aquest nou tipus d’hipermutació.

Publicat a Nature Genetics, l'estudi mostra com la boira de mutacions genera un gran nombre de mutacions oncogèniques, accelerant d’aquesta manera el desenvolupament dels tumors.

La hipermutació és un procés que pot produir diverses mutacions alhora, danyant greument el nostre material genètic i, potencialment, conduint al desenvolupament del càncer. El tipus més conegut d’hipermutació local, anomenada pluja de mutacions o tempesta elèctrica, és bastant poc comú i produeix nombroses mutacions en una àrea petita, típicament de la mida d'un sol gen.

Investigadors del laboratori de Genome Data Science, de l'IRB Barcelona, liderat per l'investigador ICREA Fran Supek, han descobert un nou tipus d’hipermutació anomenat boira de mutacions, que pot generar centenars de mutacions en cada cèl·lula. Aquestes mutacions estan àmpliament distribuïdes, però s'acumulen en les regions més importants del genoma, on hi ha els gens (l'anomenada eucromatina). El fet que aquestes mutacions no estiguin molt localitzades explica per què no han estat detectades fins ara.

Els investigadors també han identificat que aquest nou tipus d’hipermutació està relacionat amb un procés normal de reparació de l'ADN. Quan les cèl·lules detecten un problema en l'ADN, inicien un procés de reparació per assegurar que la informació genètica es preserva correctament. Sorprenentment, aquesta reacció pot acoblar-se a l'enzim APOBEC, utilitzada habitualment per les cèl·lules humanes per defensar-se dels virus i que exerceix un important paper en la lluita contra l'hepatitis i el VIH. El treball del laboratori de Genome Data Science indica que, en alguns casos, quan els enzims APOBEC i el procés de reparació de l'ADN estan actius a el mateix temps, APOBEC s'apropia del procés de reparació, generant la boira de mutacions.

"Hem estimat que aquesta boira de mutacions, impulsada per APOBEC, té un potencial mutagènic que iguala o fins i tot supera el del fum de tabac o la radiació ultraviolada, que són grans agents carcinògens coneguts", explica Fran Supek. Treballs recents d'altres grups d’investigació suggereixen que el procés és més actiu en els càncers metastàtics en fase avançada: contribueix al fet que el càncer evolucioni, permetent resistir als medicaments i la radiació. "Aquesta troballa fa que APOBEC sigui un objectiu terapèutic molt interessant per combatre el càncer, eliminant seva capacitat d'evolució i de tornar-se més agressiu", afegeix Supek.

 

L'origen de la meitat de les mutacions en alguns càncers de pulmó i de mama

Una anàlisi exhaustiva de més de 6.000 genomes humans de càncer, inclosos tumors de pulmó, de mama i melanomes, entre d'altres, va conduir a la conclusió que la boira de mutacions és un fenomen comú. "Més de la meitat de totes les mutacions APOBEC en alguns càncers de pulmó o de mama són generades pel mecanisme d’hipermutació que hem trobat", afirma David Mas-Ponte, primer autor de l'estudi i estudiant de doctorat al laboratori de Genome Data Science.

Se sap que alguns tipus de càncer, com el de coll d'úter o alguns de cap i coll, són originats per virus. No obstant això, aquest estudi ha trobat mutacions causades per aquest sistema APOBEC no només en aquests tumors, sinó també en càncers que no es creu que estiguin relacionats amb virus. Els treballs futurs haurien de centrar-se en aclarir què és el que activa el sistema APOBEC. "Entendre millor el funcionament d’APOBEC podria ser molt significatiu per millorar el tractament del càncer", afegeix Mas-Ponte.

 

El mètode estadístic HyperClust

Mas-Ponte i Supek han dissenyat un mètode estadístic, anomenat HyperClust, que pot analitzar ràpidament grans quantitats de dades genòmiques humanes per trobar processos de mutació inusuals que poden conduir a mutacions simultànies, com aquests casos de boira de mutacions. Aquest mètode estadístic es descriu en l'article que s'ha publicat a Nature Genetics, i també està disponible com a programa informàtic de codi obert a un repositori Github.

 

 

El treball ha estat finançat per l'ERC Starting Grant "HYPER-INSIGHT" concedida a Fran Supek, que és investigador ICREA i EMBO Young Investigator, i pel programa Severo Ochoa de l'IRB Barcelona. David Mas-Ponte compta amb una beca FPI-SO.

 

Article de referència:
David Mas-Ponte & Fran Supek
DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers
Nature Genetics (2020) DOI: 10.1038/s41588-020-0674-6