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El laboratorio de Modelización Molecular del IRB Barcelona describe el impacto de la metilación del ADN, un conocido mecanismo de regulación de los genes, sobre la estructura tridimensional del genoma y la expresión génica.
Publicado en Nature Communications, el trabajo destaca las conexiones entre los cambios epigenéticos, la estructura de la cromatina y la regulación de genes, y puede tener implicaciones para el estudio del cáncer y el envejecimiento, entre otros.
Todas las células de un organismo comparten la misma secuencia de ADN, pero sus funciones, formas o, incluso, esperanza de vida, varían enormemente. Esto sucede porque cada célula "lee" diferentes capítulos del genoma, produciendo así conjuntos alternativos de proteínas y emprendiendo diferentes caminos. La regulación epigenética (la metilación del ADN es uno de los mecanismos más comunes) es responsable de la activación o inactivación de un determinado gen en una célula específica, definiendo un código genético secundario específico de la célula.
Investigadores liderados por el Dr. Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona, han descrito cómo la metilación desempeña un papel regulador independiente de las proteínas al aumentar la rigidez del ADN que afecta a la estructura tridimensional del genoma, lo cual tiene un impacto en la activación genética.
El presente trabajo revela un mecanismo críptico que conecta la huella epigenética con la programación genética, lo cual puede contribuir a una mayor comprensión del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer.
“El nuevo organismo modelo y el marco de análisis teórico que hemos desarrollado y publicado son realmente innovadores y esperamos que faciliten los proyectos de investigación emprendidos por muchos laboratorios de todo el mundo que estudian la metilación del ADN y su impacto en la expresión génica”, explica el Dr. Orozco, que también es Profesor de la Universidad de Barcelona y que cuenta con un premio ICREA Academia.
Estructura tridimensional y expresión genética
El ADN que hay en el interior de las células está plegado y estructurado en 3D para así poder mantener una correcta organización y conservación. Cuando hay que "leer" un gen, el ADN se despliega en esta región, lo que permite el acceso a la maquinaria celular. Por lo tanto, la estructura tridimensional aumenta o disminuye la accesibilidad a un gen, lo que condiciona si ese gen producirá la proteína que codifica o no. Para este estudio, el grupo de Modelización Molecular y Bioinformática utilizó métodos de secuenciación de nueva generación y simulaciones moleculares para modelar la estructura completa del genoma.
“Utilizando estas técnicas, observamos que podíamos recapitular la distribución característica de la metilación del ADN observada en los genomas de mamíferos, y confirmamos nuestro anterior resultado in vitro sobre la relación entre la estructura tridimensional, la flexibilidad del ADN y la metilación, lo que demuestra que esto también se cumple in vivo”, explica la Dra. Isabelle Brun-Heath, directora del Laboratorio de Bioinformática Experimental y co-directora del estudio.
Este trabajo se ha realizado en colaboración con el Dr. Ivo Gut, del CNAG-CRG (Barcelona) y con el apoyo del Ministerio de Ciencia español, la ayuda “Suport als Grups de Recerca” (SGR-DGR) de la Generallitat de Catalunya, el Instituto Nacional de Bioinformática, el European Research Council (ERC_SimDNA) y los proyectos BioExcel y MuG VRE H2000. Este trabajo también ha recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea en el marco de las acciones Marie Skłodowska-Curie, y del Ministerio de Ciencia español, ISCIII/ MINECO y FEDER.
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Impact of DNA methylation on 3D genome structure
Diana Buitrago, Mireia Labrador, Juan Pablo Arcon, Rafael Lema, Oscar Flores, Anna Esteve-Codina, Julie Blanc, Nuria Villegas, David Bellido, Marta Gut, Pablo D Dans, Simon C. Heath, Ivo G. Gut, Isabelle Brun Heath & Modesto Orozco
Nature Communications (2021) DOI: 10.1038/s41467-021-23142-8
IRB Barcelona
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