Un caso de cáncer infantil agresivo abre nuevas vías para terapias celulares avanzadas

A pesar de que pueden considerarse raros, muchos tipos de cáncer infantil siguen poniendo en riesgo la vida de muchos niños y aún no se dispone de tratamientos personalizados efectivos. El tumor rabdoide es uno de estos ellos, y puede aparecer en diferentes tejidos y órganos. Cada año se registran una media de 12 casos en nuestro país. A pesar de que su incidencia es baja, se trata de un cáncer muy agresivo que suele aparecer un poco antes de los dos años de edad. El estudio presenta el caso de una niña que tenía tan solo cinco meses cuando le diagnosticaron este tipo de tumor maligno en el riñón. El equipo asistencial del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona le extirpó el turmor mediante cirujía y empezó a tratarla con quimioterapia y radioterapia, y luego también con inmunoterapia. Fue justo en esta fase cuando el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) empezaron a hacer un seguimiento exhaustivo, célula a célula, de la respuesta inmunológica de la paciente, con el objetivo de comprender los factores que han contribuido al éxito del tratamiento cuyos resultados se han publicado en la revista Annals of Oncology.

Durante 12 meses, el equipo de investigadores realizó un análisis exhaustivo de la respuesta inmunológica de la paciente, tanto en las células inmunitarias extraídas de la masa tumoral como en las presentes en circulación mediante la extracción de muestras de sangre en diferentes momentos del tratamiento. Mediante tecnologías avanzadas de genómica, CNAG secuenció alrededor de 37.000 células T—un tipo de linfocito del sistema inmunitario encargado de reconocer y atacar las células tumorales—, caracterizando los subtipos celulares con mayor perfil de acción contra el cáncer. Paralelamente, se utilizaron tecnologías avanzadas de perfilado inmunológico (llamadas OS-T, de Omniscope) para la secuenciación a gran escala de los receptores de células T (TCR), moléculas en la superficie celular que reconocen los antígenos tumorales. Ambos análisis permitieron identificar un conjunto de células y receptores, que posteriormente se incluyeron en un experimento in vitro para evaluar su capacidad anticancerígena ante las células tumorales de la paciente.

Los resultados fueron esperanzadores. La paciente mostraba signos de recuperación: sus linfocitos T se expandían progresivamente, seguían activos en el tiempo, reconocían el tumor y le ganaban la batalla. En el laboratorio, sucedía exactamente lo mismo. El doble seguimiento, en la paciente y en la recreación in vitro, no solo validaba la inmunoterapia como un tratamiento que ayudaba a la recesión de este tumor, sino que además ofrecía una valiosa fuente de información para diseñar nuevas terapias celulares personalizadas.

Según la Dra. Inés Sentís, primera autora del estudio, anteriormente en CNAG y actualmente investigadora postdoctoral en el IRB Barcelona: “Esta investigación demuestra el enorme potencial de la secuenciación para poder detectar cambios en los perfiles celulares durante el tratamiento. Además, comparar las muestras de sangre antes y después del tratamiento nos ha permitido identificar células y receptores T potenciados por la inmunoterapia, lo que los convierte en posibles candidatos con mayor capacidad anticancerígena”. Los autores subrayan también la relevancia de poder detectar estas células en sangre, dado que las biopsias líquidas representan una alternativa mucho menos invasiva para el paciente.

“Nuestros resultados destacan que estudiar cada caso individual de forma profunda puede proporcionar conocimientos valiosos que impactan directamente en los resultados para los pacientes — especialmente en cánceres tan raros y agresivos como los tumores rabdoides. Nuestro enfoque fue identificar qué determina la respuesta a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en niños, y nuestros hallazgos ofrecen una base real para desarrollar inmunoterapias personalizadas para pacientes jóvenes que actualmente cuentan con muy pocas opciones”, afirmó la Dra. Alexandra Avgustinova, líder de grupo en el IRB Barcelona y el IRSJD, y coautora correspondiente del estudio.
 

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Inmunoterapia celular, hacia una terapia personalizada que ayude a más niños y niñas

La paciente recibió inmunoterapia bajo uso compasivo, una vía que se explora en los casos en los que no hay otra opción para hacer frente a la enfermedad, a pesar de que no haya sido previamente aprobada para su condición. En adultos, en cambio, este tipo de inmunoterapia suele ser habitual – por ejemplo en cáncer de colón o de piel-, y suele funcionar mejor que en pacientes pediátricos sobre todo debido a que su carga de mutaciones es mayor y el sistema inmunitario lo tiene más fácil para reconocer las células tumorales y eliminarlas. Esta inmunoterapia, conocida como inhibidor de puntos de control inmunitarios, ayuda a que las defensas del organismo, en especial los linfocitos T, reconozcan y ataquen mejor las células tumorales. Lo consigue bloqueando la proteína PD-L1, que muchos tumores utilizan para pasar desapercibidos, como si fueran células sanas. Al desactivar este escudo, las células tumorales quedan expuestas y los linfocitos pueden entonces reconocerlas y luchar contra ellas.

Tras el análisis que se realizó en este estudio, los autores creen que la estrategia contribuyó a esta niña a combatir su enfermedad, y también a abrir a su vez una oportunidad única para diseñar “los ingredientes” de un potencial tratamiento avanzado: la terapia celular. Estos tipos de tratamientos, que también se dirigen a potenciar el sistema inmunitario del paciente, se basan en ingeniería celular, un proceso que modifica las células inmunitarias para mejorar su capacidad de atacar el cáncer. En concreto, los investigadores de CNAG e IRB Barcelona diseñaron una estrategia conocida como TCR-T, que consiste en extraer linfocitos T del paciente y modificar genéticamente sus receptores —los TCR, o receptores de células T— para que reconozcan con mayor precisión las proteínas específicas del tumor.

Según uno de los autores del estudio, líder del Grupo de Genómica de Célula Única en CNAG, el Dr. Holger Heyn: “Este estudio pone de relieve el potencial del perfilado de células T para monitorizar y predecir la respuesta a las inmunoterapias. Además, abre el camino hacia terapias celulares personalizadas, mediante la ingeniería de los propios linfocitos T del paciente con secuencias de receptores de células T (TCR) reactivas frente al tumor. Actualmente, esto puede lograrse con tecnologías de ARNm in vitro. Sin embargo, prevemos su aplicación directa en los pacientes in vivo, lo que haría estas terapias más escalables y accesibles”.

La paciente se encuentra en remisión completa dos años después del diagnóstico de un tumor rabdoide en el riñón. Su caso marca un avance hacia una medicina más personalizada, capaz de adaptar los tratamientos a las características únicas de cada paciente. Muestra también cómo las nuevas técnicas genómicas permiten desarrollar estrategias terapéuticas, en este caso en el campo de la terapia celular, que podrán ayudar a otros niños en el futuro.

La investigación ha sido desarrollada por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) y el Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), en colaboración con Omniscope. La Dra. Inés Sentís es primera autora del estudio, y los autores de correspondencia son el Dr. Holger Heyn (CNAG) y la Dra. Alexandra Avgustinova (IRB Barcelona / IRSJD).
 

Reference article:
Spatiotemporal T-cell tracking for personalized T-cell receptor T-cell therapy designs in childhood cancer
I. Sentís, J.L. Melero, A. Cebria-Xart, M. Grzelak, M. Soto, A. Michel, Q. Rovira, C.J. Rodriguez-Hernandez, G. Caratù, A. Urpi, C. Sauvage, A. Mendizabal-Sasieta, D. Maspero, C.E. Lavarino, A. Pascual-Reguant, A. Castañeda Heredia, J.P. Muñoz Perez, J. Mora, A. Harari, J.C. Nieto, A. Avgustinova & H. Heyn
Annals of Oncology (2025) DOI: 10.1016/j.annonc.2025.05.530