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- Investigadores del IRB Barcelona y Sant Joan de Déu han utilizado la levadura para estudiar cómo actúa EWS::FLI1, la principal proteína oncogénica que impulsa el sarcoma de Ewing.
- En levadura, la proteína oncogénica mantiene su capacidad de activar regiones repetitivas del ADN normalmente silenciadas, pero pierde en gran medida su capacidad de alterar la expresión de genes en todo el genoma.
- El estudio, publicado en PNAS Nexus, indica que estas dos funciones dependen de mecanismos moleculares distintos.
El sarcoma de Ewing es un cáncer agresivo que afecta principalmente adolescentes y jóvenes adultos y que, en la mayoría de los casos, está impulsado por una proteína anómala llamada EWS::FLI1.
Un equipo del IRB Barcelona, en colaboración con el Institut de Recerca Sant Joan de Déu y el Pediatric Cancer Center Barcelona del Hospital Sant Joan de Déu, ha utilizado la levadura (un sistema celular mucho más simple que las células animales) para estudiar por separado dos de las principales actividades de esta proteína: su capacidad para activar determinadas regiones del ADN y su capacidad para alterar de forma amplia la expresión de los genes.
El estudio, publicado en PNAS Nexus, muestra que estas dos actividades no dependen de la misma maquinaria celular. En levadura, EWS::FLI1 conserva la capacidad de activar regiones repetitivas del ADN normalmente silenciadas, pero pierde en gran medida su capacidad de reprogramar la expresión génica a escala global.
““Trabajar con organismos cada vez más simples nos permite ir desmontando el mecanismo pieza a pieza. La levadura elimina muchos de los factores presentes en las células animales y nos ayuda a distinguir entre las actividades del oncogen que requieren componentes conservados en la evolución y los de evolución mas reciente r”, explica el Dr. Cayetano González, Profesor Emérito del IRB Barcelona que ha co-liderado el trabajo.
Simplificar el sistema para entender el mecanismo
El trabajo da continuidad a estudios anteriores del equipo en Drosophila. En la mosca, EWS::FLI1 reproduce varias de las actividades moleculares observadas en el sarcoma de Ewing, entre ellas una amplia desregulación de la expresión que afecta a cientos de genes.
La levadura ofrece un sistema todavía más simple y evolutivamente más distante. Carece de varias proteínas y complejos moleculares que participan en la actividad de EWS::FLI1 en células animales. Esto permitió preguntar qué capacidades de la proteína se conservan incluso cuando desaparece gran parte de su entorno molecular habitual.
Los investigadores observaron que EWS::FLI1 era capaz de unirse a cientos de puntos del genoma de la levadura y redistribuir hacia ellos la RNA polimerasa II, la maquinaria que permite transcribir el ADN. Sin embargo, estos cambios apenas se tradujeron en alteraciones de la expresión génica.
Una capacidad que se conserva incluso en levadura
La diferencia más clara apareció al introducir en el genoma de la levadura microsatélites GGAA, unas secuencias repetitivas ausentes de forma natural en este organismo. Estas repeticiones silenciaron la actividad de un gen situado junto a ellas. Cuando se expresó EWS::FLI1, la proteína fue capaz de revertir este silenciamiento y reactivar el gen.
“Lo más sorprendente fue comprobar que EWS::FLI1 sigue siendo capaz de activar estas secuencias incluso en una célula tan distinta de una célula humana y que carece de varios de los factores que hasta ahora considerábamos imprescindibles para este proceso. Que una proteína que causa cáncer en humanos siga funcionando en la levadura es fascinante: convierte a este humilde organismo en un aliado inesperado para descifrar el sarcoma de Ewing”, explica el Dr. Diego Velázquez, co-primer autor del estudio junto con la Dra. Cristina Molnar.
Los resultados indican que la capacidad de EWS::FLI1 para activar microsatélites GGAA puede apoyarse en mecanismos celulares muy básicos o en vías funcionalmente equivalentes. En cambio, su capacidad para reprogramar de forma extensa la expresión génica parece depender en mayor medida de componentes propios de las células animales.
La levadura no reproduce el sarcoma de Ewing, pero proporciona un sistema experimental simplificado en el que distintas funciones de EWS::FLI1 pueden estudiarse por separado. El modelo abre ahora la posibilidad de realizar cribados genéticos a escala de todo el genoma para identificar qué componentes celulares son necesarios para cada actividad. Dr. Diego Velázquez, co-primer autor del estudio, continuará desarrollando esta línea de trabajo en levadura en el laboratorio del Dr. Francesc Posas en el IRB Barcelona, bajo la supervisión de Dr. González.
“Entender qué mecanismos necesita EWS::FLI1 para alterar la actividad de los genes es fundamental para comprender mejor la biología del sarcoma de Ewing. Este modelo nos permite descomponer un proceso muy complejo y estudiar por separado qué elementos son realmente necesarios para que actúe la proteína oncogénica”, remarca el Dr. Jaume Mora, quien ha co-liderado el trabajo.
El estudio ha recibido financiación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional, el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación, y la Fundació Sant Joan de Déu per la Recerca.
Artículo de referencia:
Ancient and Animal-Specific Regulatory Modes of EWS::FLI1 Revealed by a Minimal Yeast Model
Diego Velázquez, Cristina Molnar, Jose Reina, Jaume Mora and Cayetano Gonzalez
PNAS Nexus (2026) DOI: 10.1093/pnasnexus/pgag329
IRB Barcelona
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