Images
- Un equip científic de l’IRB Barcelona i Sant Joan de Déu ha utilitzat el llevat per estudiar com actua EWS::FLI1, la principal proteïna oncogènica que impulsa el sarcoma d’Ewing.
- En el llevat, la proteïna oncogènica manté la capacitat d’activar regions repetitives de l’ADN que normalment es troben silenciades, però perd en gran mesura la capacitat d’alterar l’expressió de gens a tot el genoma.
- L’estudi, publicat a PNAS Nexus, mostra que aquestes dues funcions depenen de mecanismes moleculars diferents.
El sarcoma d’Ewing és un càncer agressiu que afecta principalment adolescents i adults joves i que, en la majoria dels casos, està impulsat per una proteïna anòmala anomenada EWS::FLI1.
Un equip de l’IRB Barcelona, en col·laboració amb l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu i el Pediatric Cancer Center Barcelona de l’Hospital Sant Joan de Déu, ha fet servir el llevat (un sistema cel·lular molt més simple que les cèl·lules animals) per estudiar per separat dues de les principals activitats d’aquesta proteïna: la capacitat d’activar determinades regions de l’ADN i la capacitat d’alterar de manera àmplia l’expressió dels gens.
L’estudi, publicat a PNAS Nexus, mostra que aquestes dues activitats no depenen de la mateixa maquinària cel·lular. En llevat, EWS::FLI1 conserva la capacitat d’activar regions repetitives de l’ADN normalment silenciades, però perd en gran mesura la capacitat de reprogramar l’expressió gènica a escala global.
«Treballar amb organismes cada vegada més simples ens permet anar desmuntant el mecanisme peça a peça. El llevat elimina molts dels factors presents a les cèl·lules animals i ens ajuda a distingir entre les activitats de l'oncogen que requereixen components conservats en l'evolució i les d'evolució més recent», explica el Dr. Cayetano González, Professor Emèrit de l’IRB Barcelona, que ha coliderat el treball.
Simplificar el sistema per entendre el mecanisme
El treball dona continuïtat a estudis anteriors de l’equip en Drosophila. En aquesta mosca, EWS::FLI1 reprodueix diverses de les activitats moleculars observades en el sarcoma d’Ewing, entre les quals hi ha una àmplia desregulació de l’expressió que afecta centenars de gens.
El llevat ofereix un sistema encara més simple i evolutivament més distant. No té diverses proteïnes i complexos moleculars que participen en l’activitat d’EWS::FLI1 en cèl·lules animals. Això va permetre plantejar-se quines capacitats de la proteïna es conserven fins i tot quan desapareix gran part del seu entorn molecular habitual.
L’equip de recerca va observar que EWS::FLI1 era capaç d’unir-se a centenars de punts del genoma del llevat i redistribuir-hi l’ARN-polimerasa II, la maquinària que permet transcriure l’ADN. Tanmateix, aquests canvis amb prou feines es van traduir en alteracions de l’expressió gènica.
Una capacitat que es conserva fins i tot en llevat
La diferència més clara va aparèixer en introduir en el genoma del llevat microsatèl·lits GGAA, unes seqüències repetitives absents de manera natural en aquest organisme. Aquestes repeticions van silenciar l’activitat d’un gen situat al seu costat. Quan es va expressar EWS::FLI1, la proteïna va ser capaç de revertir aquest silenciament i reactivar el gen.
«El més sorprenent va ser comprovar que EWS::FLI1 continua sent capaç d’activar aquestes seqüències fins i tot en una cèl·lula tan diferent d’una cèl·lula humana i que no té diversos dels factors que fins ara consideràvem imprescindibles per a aquest procés. Que una proteïna que causa càncer en humans continuï funcionant en el llevat és fascinant: converteix aquest humil organisme en un aliat inesperat per desxifrar el sarcoma d’Ewing», explica el Dr. Diego Velázquez, coprimer autor de l’estudi juntament amb la Dra. Cristina Molnar.
Els resultats indiquen que la capacitat d’EWS::FLI1 d’activar microsatèl·lits GGAA es pot basar en mecanismes cel·lulars molt bàsics o en vies funcionalment equivalents. En canvi, la seva capacitat de reprogramar de manera extensa l’expressió gènica sembla dependre en major mesura de components propis de les cèl·lules animals.
El llevat no reprodueix el sarcoma d’Ewing, però proporciona un sistema experimental simplificat en què es poden estudiar per separat diferents funcions d’EWS::FLI1. El model obre ara la possibilitat de fer cribratges genètics a escala de tot el genoma per identificar quins components cel·lulars són necessaris per a cada activitat. El Dr. Diego Velázquez, primer coautor de l’estudi, continuarà desenvolupant aquesta línia de treball en llevat al laboratori del Dr. Francesc Posas a l’IRB Barcelona, sota la supervisió del Dr. González.
«Entendre quins mecanismes necessita EWS::FLI1 per alterar l’activitat dels gens és fonamental per comprendre millor la biologia del sarcoma d’Ewing. Aquest model ens permet descompondre un procés molt complex i estudiar per separat quins elements són realment necessaris perquè actuï la proteïna oncogènica», remarca el Dr. Jaume Mora, que ha coliderat el treball.
L’estudi ha rebut finançament del Fons Europeu de Desenvolupament Regional, el Ministeri de Ciència i Innovació i l’Agència Estatal d’Investigació, i la Fundació Sant Joan de Déu per la Recerca.
Article de referència:
Ancient and Animal-Specific Regulatory Modes of EWS::FLI1 Revealed by a Minimal Yeast Model
Diego Velázquez, Cristina Molnar, Jose Reina, Jaume Mora and Cayetano Gonzalez
PNAS Nexus (2026) DOI: 10.1093/pnasnexus/pgag329
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
