Descubren una proteína imprescindible para formar óvulos y espermatozoides

Estructura microscópica de tejido testicular de ratón (P.Mikolcevic, IRB Barcelona)
Estructura microscópica de tejido testicular de ratón (P.Mikolcevic, IRB Barcelona)
  • <p>Microscopic structure of mouse testicle tissue (P.Mikolcevic, IRB Barcelona)</p>
  • <p>Microscopic structure of mouse testicle tissue. Left: details of health seminipherous tubule containing spermatids and sperm. Right: the tubules shrink due to mass germ cell death (in green). (P. Mikolcevic, IRB Barcelona)</p>
  • <p>Without RingoA, telomeres (green) —the ends of chromosomes—fuse, producing impaired meiosis and cell death. When the protein is present in telomeres (blue), the chromosomes are maintained separate. (P.Mikolcevic)</p>
  • <p>Transversal plane of a cell nucleus. Left, the telomeres –ends of chromosomes - (in green) are attached to the nuclear membrane. In the absence of RingoA, the telomeres cannot attach well, meiosis stops and the cell dies. (P. Mikolcevic, IRB Barcelona)</p>

Los científicos del IRB Barcelona descubren una proteína esencial en meiosis, el proceso de división celular que da lugar a las células sexuales.

Sin la proteína RingoA, los ratones de ambos sexos son estériles.

Los resultados, publicados en Nature Communications, podrían servir de base para desarrollar anticonceptivos masculinos.

Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderados por el investigador ICREA Angel R. Nebreda, publican hoy en Nature Communications que la proteína RingoA es un regulador fundamental de la meiosis, proceso de división celular por el que se producen óvulos y espermatozoides para la reproducción sexual de mamíferos.

Las células sexuales, a diferencia de las células del resto del organismo, contienen la mitad de cromosomas (son haploides) debido a este tipo especial de división celular. En la meiosis, a partir de una célula precursora –células germinales primordiales- se obtienen durante la espermatogénesis cuatro espermatozoides mientras que en la ovogénesis se produce un solo ovocito (los otros tres degeneran durante el proceso).

Los ratones sin RingoA obtenidos en el Laboratorio de Señalización y Ciclo Celular del profesor Nebreda, están aparentemente sanos pero son completamente estériles, tanto machos como hembras. Tras tres años de experimentos, los investigadores postdoctorales del IRB Barcelona, Petra Mikolcevic y  Michitaka Isoda, describen los desajustes moleculares que se producen durante la meiosis debido a la falta de esta proteína.

Con el estudio, los investigadores aportan nuevos datos sobre un proceso fundamental para todas las formas de vida que se reproducen sexualmente. “Todos empezamos con una meiosis así que saber cómo funciona es intelectualmente muy interesante”, apunta Nebreda. Aunque la meiosis se describió a finales del siglo XIX “quedan muchos interrogantes abiertos”, explica este científico galardonado con un proyecto del European Research Council.

“No hay buenos modelos in vitro para estudiar la meiosis. Es difícil extraer los espermatozitos y hacer estudios en placas, hay que estudiarlos en los testículos. Y con los ovocitos todavía es peor porque en las hembras los óvulos se generan en las fases tempranas del desarrollo y trabajar con embriones es técnicamente complejo”.

RingoA y Cdk2, dúo esencial en meiosis

Los científicos han descubierto que  RingoA es un activador fundamental de la proteína Cdk2, la quinasa con la que forma un complejo necesario para llevar a cabo la meiosis.  De hecho, el modelo genético de ratón sin Cdk2 publicado hace 12 años por el grupo de Mariano Barbacid en el CNIO es también viable pero estéril y presenta exactamente las mismas alteraciones en meiosis que el obtenido ahora por los investigadores del IRB Barcelona.

“En biología, si obtienes dos fenotipos prácticamente indistinguibles es una indicación de que las proteínas ejercen la misma función y que pueden trabajan juntas”. Lo que no se sabía hasta ahora era que la pareja fundamental de Cdk2 en meiosis era RingoA, porque Cdk2 normalmente forma complejos con otro tipo de proteínas llamadas ciclinas.

Los análisis demostraron que RingoA funciona en los telómeros, unas estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, y donde también se localiza Cdk2.  En meiosis, los telómeros actúan como anclajes para que los cromosomas se agarren a la membrana nuclear lo que permite a los cromosomas intercambiar trozos de ADN; este proceso de recombinación cromosómica es una característica esencial de la meiosis.

Sin el complejo RingoA-Cdk2, los telómeros de los cromosomas no se anclan a la membrana, andan sueltos por el núcleo, la recombinación es caótica, no se reparan los cortes de ADN necesarios para intercambiar trozos y la meiosis no se puede completar. Como resultado, no se generan las células sexuales.

Anticonceptivo masculino

"No sería irrazonable pensar en desarrollar un anticonceptivo masculino basado en inhibidores para RingoA-Cdk2”, propone Nebreda. Así como las mujeres generan los ovocitos durante el desarrollo embrionario y por lo tanto no tendría ningún sentido, los hombres producen espermatozoides durante prácticamente toda la edad adulta. “Si la industria quisiera invertir en este tema, tenemos las técnicas bioquímicas a punto para buscar inhibidores”.  

Este trabajo ha recibido el apoyo de la Fundación BBVA, del Ministerio de Economía y Competitividad y del programa CO-FUND FP7 de la Unión Europea.

Artículo de referencia:

Essential role of the Cdk2 activator RingoA in meiotic telomere tethering to the nuclear envelope

Petra Mikolcevic, Michitaka Isoda, Hiroki Shibuya, Ivan del Barco Barrantes, Ana Igea, José A. Suja, Sue Shackleton, Yoshinori Watanabe & Angel R. Nebreda

Nature Comms. (2016, 30 March): doi: 10.1038/NCOMMS11084