La toxicidad de las fibras amiloides depende de la estructura

Importantes enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer están relacionadas con la formación de agregados proteicos en forma de fibras amiloides. Pese a la importancia que tienen estos depósitos, poco se conoce sobre la causa de su toxicidad y el mecanismo por el que dañan las células. Un trabajo recientemente publicado en el Journal of Molecular Biology por investigadores del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) y de la Universidad de Cambridge, liderados por Xavier Salvatella y Christopher Dobson, arroja un poco de luz sobre el origen de sus propiedades toxicas.

Maria Mossuto, investigadora en el laboratorio de Salvatella, ha estudiado las fibras formadas por una proteína llamada lisozima que son causantes de la amiloidosis sistémica no neuropática, una enfermedad rara. Mossuto ha visto que una misma proteína puede formar al menos dos tipos de fibras diferentes. Variando las condiciones de formación, obtuvo unas fibras muy estables y muy estructuradas y otras menos estables y que contienen una parte estructurada y otra parte desordenada. Aplicando estas fibras a cultivos celulares vieron que las fibras estructuradas no son tóxicas para las células, mientras que las fibras parcialmente desordenadas las perjudican hasta provocarles la muerte. Con estos resultados, el trabajo apunta a que la toxicidad no depende del tamaño del agregado, sino de sus propiedades estructurales.

Tras este hallazgo, aún quedan muchas preguntas por responder y el futuro trabajo del laboratorio del IRB Barcelona se centrará en estudiar cómo ejercen las fibras su función tóxica. Para ello, tratarán de descubrir si los agregados entran o no en las células, si las fibras menos ordenadas se rompen en fragmentos y actúan entonces como oligómeros - y por eso son tóxicas -si se asocian con otras proteínas que influyen en su actividad, etc. Además quieren estudiar si la fracción de proteína que está aparentemente desordenada en las fibras realmente lo está, o si se pliega parcialmente. “ La lisozima es una proteína cuya función y estructura se conoce muy bien y trabajar con ella nos permite entender los principios fundamentales del proceso de agregación. El objetivo es establecer una metodología que permita luego estudiar otras proteínas de especial relevancia clínica”, dice Salvatella.

Artículo de referencia:
The Non-Core Regions of Human Lysozyme Amyloid Fibrils Influence Cytotoxicity.
Mossuto MF, Dhulesia A, Devlin G, Frare E, Kumita JR, de Laureto PP, Dumoulin M, Fontana A, Dobson CM, Salvatella X.
Journal of Molecular Biology (2010) doi:10.1016/j.jmb.2010.07.005

Nahia Barbería