Nuevo método para estudiar dianas centrales en Alzheimer y cáncer de próstata

Azul, predicción de las estructuras de la proteína ubiquitina desnaturalizada, con los modelos computacionales anteriores. Rojo, refinados estructurales con el nuevo modelo ERIDU, que coincide con los datos experimentales. © Salvatella lab. IRB Barcelona
Azul, predicción de las estructuras de la proteína ubiquitina desnaturalizada, con los modelos computacionales anteriores. Rojo, refinados estructurales con el nuevo modelo ERIDU, que coincide con los datos experimentales. © Salvatella lab. IRB Barcelona

Investigadores del IRB Barcelona refinan la obtención de “fotografías” de proteínas muy dinámicas, un paso necesario para diseñar fármacos.

Para diseñar un fármaco contra una enfermedad, los químicos usan a menudo planos detallados de las proteínas afectadas contra las que el fármaco debe actuar. Pero aproximadamente un tercio de las proteínas de nuestro organismo todavía no se han “fotografiado” porque suelen variar de forma, están en constante movimiento y tienen muy poca estructura. La falta de información estructural es un freno para diseñar fármacos contra enfermedades en las que las proteínas involucradas son estructuralmente “esquivas”, como en el Alzheimer o en cánceres de próstata que no responden a fármacos convencionales. El grupo de Xavier Salvatella, investigador ICREA del programa de Química y Farmacología Molecular en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), ha desarrollado un método para obtener información estructural de proteínas intrínsecamente desordenadas. El Journal of the American Chemical Society, una de las revistas científicas más importantes del campo, publica el estudio esta semana.

Las proteínas son combinaciones de aminoácidos que se pliegan en formas tridimensionales que determinan su función. La particularidad de las proteínas intrínsecamente desordenadas es que al ser tan dinámicas y tener tan poca estructura plegada, es casi imposible saber la variedad de formas que adoptan y, en consecuencia, las funciones que ejercen. Las técnicas clásicas como la cristalografía o la resonancia magnética nuclear no funcionan para estas proteínas. El investigador Xavier Salvatella, establecido hace poco más de un año en el IRB Barcelona proveniente de Cambridge, desarrolla métodos para estudiar los movimientos de las proteínas mediante la combinación de experimentos en laboratorio y predicciones computacionales, una aproximación que aplican pocos grupos en el mundo. Los investigadores han utilizado mil procesadores del superordenador MareNostrum simultáneamente para estudiar una única proteína modelo y poner a punto el nuevo programa de cálculo de estructura, denominado ERIDU. Después han comprobado que las estructuras calculadas coinciden con datos de laboratorio medidos independientemente. Los investigadores pondrán ERIDU a disposición de la comunidad científica internacional.

Objetivo: Alzheimer y cáncer de próstata

Con la nueva metodología, el grupo del IRB Barcelona investigará en colaboración con la Universidad de Cambridge, porqué se forman las placas de proteína beta-amiloide en el Alzheimer. Estudiarán la variedad de formas que adopta esta proteína antes y durante el proceso de acumulación. En otro proyecto, en colaboración con el Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), Salvatella investigará el receptor androgénico, la proteína diana tanto para la enfermedad de Kennedy, una neurodegeneración rara que provoca atrofia muscular, como para el cáncer de próstata. “Los oncólogos reclaman nuevas formas de detener la evolución de los tumores de próstata”, explica Salvatella. Los fármacos disponibles hoy en el mercado atacan una parte del receptor androgénico que se conoce bien, pero cuando el tumor evoluciona, los fármacos pueden dejar de funcionar. Esta proteína tiene otra zona activa que está desplegada sobre la que no hay datos estructurales. “Si nuestro método es tan fiable como creemos, podremos empezar a descifrar la variedad de formas estructurales que adopta esta otra parte activa para dirigir fármacos en un futuro”.

En tan solo una década el campo de las proteínas intrínsecamente desordenadas se ha convertido en uno de los más interesantes para la biomedicina. “Hemos visto que cuanto más complejo es el organismo más proteínas de este tipo tiene pero, aún siendo tan relevantes sabemos muy poco sobre ellas porque, entre otras cosas, es muy complicado estudiar sus estructuras”, remarca Salvatella. El IRB Barcelona organizará el próximo octubre una Conferencia Barcelona BioMed, juntamente con la Fundación BBVA, que reunirá una selección de científicos internacionales en el campo de las proteínas intrínsecamente desordenadas para poner en común los avances más relevantes hechos en laboratorios pioneros.

Artículo de referencia
Refinement of ensembles describing unstructured proteins using Residual Dipolar Couplings.
Esteban-Martín, E.; Fenwick, R.; Salvatella, X.
Journal of the American Chemical Society 132, 4626-4632 (2010)