Nou mètode per estudiar dianes centrals en Alzheimer i càncer de pròstata

En blau, predicció amb models computacionals anteriors de les estructures de la proteïna ubiqüitina desnaturalitzada. En vermell, refinats estructurals amb el nou model ERIDU, que coincideixen amb les dades experimentals. © Salvatella lab. IRB Barcelona

En blau, predicció amb models computacionals anteriors de les estructures de la proteïna ubiqüitina desnaturalitzada. En vermell, refinats estructurals amb el nou model ERIDU, que coincideixen amb les dades experimentals. © Salvatella lab. IRB Barcelona


Investigadors de l’IRB Barcelona refinen l’obtenció de “fotografies” de proteïnes molt dinàmiques, un pas necessari per dissenyar fàrmacs.

Per dissenyar un fàrmac contra una malaltia, els químics acostumen a emprar plànols acurats de les proteïnes afectades contra les quals cal actuar. Ara bé, aproximadament un terç de les proteïnes del nostre organisme encara no s’han “fotografiat” ja que varien sovint de forma, estan en constant moviment i tenen molt poca estructura. La falta d’informació estructural suposa un fre per crear fàrmacs contra malalties en què les proteïnes involucrades són estructuralment “esquives”, com en l’Alzheimer o en càncers de pròstata que no responen a fàrmacs convencionals. El grup de Xavier Salvatella, investigador ICREA del programa de Química i Farmacologia Molecular a l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), ha desenvolupat un mètode per obtenir informació estructural de proteïnes intrínsecament desordenades. El Journal of the American Chemical Society, una de les revistes científiques més importants del camp, publica l’estudi.

Les proteïnes són combinacions d’aminoàcids que es pleguen en formes tridimensionals que en determinen la funció. La particularitat de les proteïnes intrínsecament desordenades és que en ser tan dinàmiques i tenir tan poca estructura plegada, és gairebé impossible saber la varietat de formes que adopten i en conseqüència les funcions que exerceixen. Les tècniques clàssiques com la cristal·lografia o la ressonància magnètica nuclear no funcionen per a aquest tipus de proteïnes. L’investigador Xavier Salvatella, establert fa poc més d’un any a l’IRB Barcelona provinent de la Universitat de Cambridge, desenvolupa mètodes per estudiar els moviments de les proteïnes mitjançant la combinació d’experiments al laboratori i prediccions computacionals, una aproximació que apliquen pocs grups al món. Els investigadors han utilitzat mil processadors del superordinador MareNostrum simultàniament per estudiar una única proteïna model i posar a punt el nou programa de càlcul d’estructura, anomenat ERIDU. Després han comprovat que les estructures calculades coincideixen amb dades de laboratori mesurades independentment. Els investigadors posaran ERIDU a disposició de la comunitat científica internacional.

Objectiu: Alzheimer i càncer de pròstata

Amb la nova metodologia, el grup de l’IRB Barcelona investigarà en col·laboració amb la Universitat de Cambridge, perquè es formen les plaques beta-amiloide en l’Alzheimer. Estudiaran la varietat de formes que adopta aquesta proteïna abans i durant el procés d’acumulació. A més, en un altre projecte en col·laboració amb l'Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), Salvatella començarà a investigar el receptor androgènic, la proteïna diana tant per a la malaltia de Kennedy, una neurodegeneració rara que provoca atròfia muscular, com pel càncer de pròstata. “Els oncòlegs reclamen noves maneres d’aturar l’evolució del tumors de pròstata”, explica Salvatella. Avui, els fàrmacs que hi ha al mercat ataquen una part del receptor androgènic que és ben coneguda, però quan el tumor evoluciona, els fàrmacs poden deixar de funcionar. Aquesta proteïna té una altra zona activa que està desplegada sobre la qual no hi ha dades estructurals. “Si el nostre mètode és tan fiable com creiem podrem començar a desxifrar la varietat de formes estructurals que adopta aquesta altra zona activa per poder dirigir-hi un fàrmac en un futur”.

En només una dècada el camp de les proteïnes intrínsecament desordenades s’ha convertit en un dels punts més importants en biomedicina. “Quan més complex és l’organisme més proteïnes d’aquest tipus té i, tot i la rellevància que tenen, en sabem ben poc perquè, entre d’altres coses, és molt complicat estudiar-ne les estructures”, remarca Salvatella. L’IRB Barcelona organitzarà el proper octubre una Conferència Barcelona BioMed, juntament amb la Fundació BBVA, que reunirà una selecció de científics internacionals en aquest camp per posar en comú els avançaments més interessants fets en laboratoris pioners.

Article de referència
Refinement of ensembles describing unstructured proteins using Residual Dipolar Couplings.
Esteban-Martín, E.; Fenwick, R.; Salvatella, X.
Journal of the American Chemical Society 132, 4626-4632 (2010)