Resuelven el mecanismo de acción de un fármaco antitumoral para el tratamiento de glioblastoma

Estructura del receptor EGFR. En morado aparece marcada la región reconocida por el anticuerpo mAB806. Laura Orellana.
Estructura del receptor EGFR. En morado aparece marcada la región reconocida por el anticuerpo mAB806. Laura Orellana.

El anticuerpo mAb806 es utilizado en el tratamiento de glioblastoma, aunque hasta ahora se desconocía su mecanismo de acción. 

El estudio, publicado en la revista PNAS, sienta las bases para extender el tratamiento con mAb806 a más tipos de tumores y realizar terapias más específicas. 

El glioblastoma es un tipo de tumor cerebral incurable, que se asocia frecuentemente a mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés). La principal mutación de EGFR hallada en este tumor, conocida como EGFRvIII, es tratada con el anticuerpo mAb806, un fármaco desarrollado por el Ludwig Institute for Cancer Research (EEUU) hace casi 20 años, pero del que se desconocía su mecanismo de acción. Ahora, científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en colaboración con las Universidades de Estocolmo (Suecia) y de California (EEUU), han conseguido comprender cómo este anticuerpo actúa sobre el receptor EGFR mutado, extendiendo así el tratamiento a virtualmente todas las mutaciones de glioblastoma.

El estudio, publicado en la revista PNAS, abre nuevas vías para el tratamiento del cáncer. Por una parte, los resultados obtenidos indican que mAb806 podría utilizarse en multitud de tumores en los cuales EGFR se encuentra mutado y no sólo en una mutación concreta como se pensaba hasta ahora. 

Por otra parte, este equipo de investigadores ha demostrado que, aunque EGFR no esté mutado, este puede ser tratado para hacerlo susceptible al tratamiento con mAb806. “Este hallazgo sienta las bases racionales para realizar terapias combinadas anti-EGFR con anticuerpos e inhibidores de quinasa, en lugar de probarlos “a ciegas” como se ha hecho hasta ahora” comenta Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona y catedrático de la Facultad de Química de la Universidad de Barcelona.

Se han descrito más de 100 mutaciones diferentes en EGFR que dan lugar a glioblastoma. Mediante simulación computacional, la primera autora de este artículo e investigadora en la Universidad de Estocolmo (Suecia), Laura Orellana, que comenzó este proyecto durante sus estudios de doctorado en el IRB Barcelona, descubrió que las mutaciones estudiadas inducían un cambio similar en la forma de este receptor. “Sorprendentemente, este cambio en EGFR encaja perfectamente con la forma que reconoce el anticuerpo mAb806, pero que antes no había sido vista experimentalmente” comenta Orellana.

En estudios anteriores se había descrito que el anticuerpo mAb806 reconoce una región de EGFR normalmente oculta. En los tumores portadores de EGFRvIII, la mitad de este receptor había sido eliminada, de manera que esta región resultaba accesible y por tanto se podía utilizar este anticuerpo para su tratamiento. Ahora se ha comprobado que diferentes mutaciones en EGFR llevan a cabo un cambio en su forma que también permite que esta región sea detectable por mAb806.

Estos cambios en la forma de EGFR afectan a su activación. Analizando simulaciones computacionales de EGFR, Orellana descubrió que mientras en EGFRvIII una parte del receptor es “eliminada”, en otros mutantes esta misma parte es “desplazada”, con el mismo objetivo de activar al receptor.

“Este sorprendente hallazgo proporciona una base racional para entender por qué diferentes mutaciones de glioblastoma presentan una respuesta similar a los fármacos” indica Orellana, “mutaciones aparentemente diferentes son en realidad equivalentes y causan el mismo efecto sobre el receptor llevando a la aparición de tumores”. 

Esta hipótesis computacional, fue confirmada mediante modelos celulares y animales en colaboración con el Ludwig Institute y la Universidad de California en San Diego (UCSD), que demostraron su potencial terapéutico. 

“Dado que hay numerosos ensayos clínicos en marcha con mAb806 a nivel mundial, la traslación de estos resultados a la clínica será mucho más rápida de lo habitual, y se prevé que sea aplicable a muchos tipos de tumores portadores de mutaciones similares, como los de colon, mama o piel” comenta Orozco.

El estudio es una colaboración entre el IRB Barcelona, el Royal Institute of Technology (KTH) de Estocolmo, la Universidad de Estocolmo, el Ludwig Institute for Cancer Research, la Universidad de California San Diego, el Barcelona Supercomputing Center, la Universidad de Lisboa y el Centre de Biochimie Structurale (CNRS).

El estudio ha contado con la financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, ICREA, la Generalitat de Catalunya, el Consejo Europeo de Investigación (ERC por sus siglas en inglés), Vetenskapsrådet and Swedish e-Science Research Center (E.L.)

 

Artículo de referencia:

Laura Orellana, Amy H. Thorne, Rafael Lema, Johan Gustavsson, Alison D. Parisian, Adam Hospital, Tiago N. Codeiro, Pau Bernadó, Andrew M. Scott, Isabelle Brun-Heath, Erik Lindahl, Webster K. Cavenee, Frank Funari and Modesto Orozco.

Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally converge to remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope.

PNAS (2019) doi: 10.1073/pnas.1821442116.