Images
- IRB Barcelona researchers have developed a new computational tool that tracks the evolutionary shifts in selection pressure during tumorigenesis and chemotherapy.
- Using more than 8,500 cancer whole-genome sequences, the team identified 11 cancer driver genes linked to chemoresistance to specific anticancer drugs.
- The study has been published in the journal Nature Communications.
Igual que les espècies evolucionen amb el temps, les nostres cèl·lules acumulen canvis genètics al llarg de la vida. La majoria són inofensius, però alguns —les anomenades mutacions “driver”— confereixen avantatges competitius que poden desencadenar un càncer. Quan s’administra la quimioteràpia, s’hi afegeix una nova pressió evolutiva que afavoreix mutacions capaces d’esquivar el tractament.
Un equip de l’IRB Barcelona ha desenvolupat DiffInvex, un marc computacional que permet estudiar com canvia la pressió evolutiva sobre els gens a mesura que les cèl·lules sanes es transformen en tumorals, i com evolucionen aquestes últimes després d’exposar-se a la quimioteràpia. Aplicada a més de 11.000 genomes humans de teixits sans i cancerosos d’unes 30 localitzacions diferents, l’eina ha permès identificar rutes mutacionals que els tumors utilitzen per escapar del tractament, així com els gens implicats en aquest procés. Els resultats es publiquen avui a la revista Nature Communications.
Tot i que la quimioteràpia continua essent un dels pilars del tractament contra el càncer, molts tumors acaben reaparent. Identificar quines mutacions permeten sobreviure al tractament ha estat tradicionalment molt complex, ja que la mateixa quimioteràpia causa danys al DNA i els pacients solen rebre diversos fàrmacs alhora. “Necessitàvem una manera de separar el soroll de fons i observar l’evolució en temps real”, explica el Dr. Fran Supek, autor sènior de l’estudi, cap de grup a l’IRB Barcelona i professor al Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) de la Universitat de Copenhaguen.
Un enfocament basat en dades i en l’anàlisi de genomes complets
DiffInvex estima de manera empírica una taxa de mutació “neutral” en regions codificants rellevants, comparant-les amb regions properes no codificants com ara introns o zones intergèniques. Aquest enfocament elimina la necessitat de fer supòsits previs i permet avaluar amb més precisió com influeixen diferents factors en l’aparició de mutacions durant l’evolució tumoral i després de la quimioteràpia.
Amb l’anàlisi de més de 11.000 genomes humans, DiffInvex ha identificat 11 gens les mutacions dels quals es veuen afavorides després de l’exposició a determinats tractaments, incloent-hi gens àmpliament coneguts com PIK3CA, SMAD4 i STK11. Aquests resultats indiquen que la resistència als fàrmacs anticancerígens sovint es deu a l’acumulació de noves mutacions en gens ja relacionats amb el càncer, i no tant a mutacions específiques contra un fàrmac concret.
L’estudi també ha comparat 1.722 genomes de teixits sans amb els seus equivalents tumorals, i ha revelat que algunes mutacions —com les del gen ARID1A, tradicionalment considerat un supressor tumoral— apareixen amb freqüència durant l’envelliment normal. Això suggereix que algunes mutacions considerades típiques del càncer podrien ser, en realitat, rastres evolutius previs a la malaltia.
“El càncer no construeix escuts a mida per defensar-se de cada fàrmac, sinó que reforça el seu nucli perquè (gairebé) qualsevol cop li faci menys mal”, resumeix el Dr. Supek.
Cap a una oncologia de precisió
La identificació de rutes de resistència “generalistes” obre la porta a noves estratègies terapèutiques combinades. Per exemple, es podria combinar la quimioteràpia convencional amb inhibidors de PIK3CA o STK11 per retardar o fins i tot evitar les recaigudes. A més, reconèixer que algunes mutacions driver, com les de ARID1A, poden aparèixer abans del càncer podria ajudar a millorar els panells de detecció precoç i reduir falsos positius que generen preocupació innecessària.
“En separar els efectes del tractament del soroll de fons, DiffInvex podria arribar a predir quines vies de resistència seguirà un tumor concret —i anticipar-s’hi”, conclou el Dr. Ahmed Khalil, primer autor de l’estudi i antic investigador postdoctoral a l’IRB Barcelona, actualment científic de dades a la companyia biotecnològica IMIDomics, també ubicada al Parc Científic de Barcelona.
Related article:
DiffInvex identifies evolutionary shifts in driver gene repertoires during tumorigenesis and chemotherapy
Ahmed Khalil, Fran Supek
Nature Communications (2025) DOI: 10.1038/s41467-025-59397-8
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
