Images
- L'equip de recerca fa servir la mosca Drosophila com a model de la síndrome d’aneuploïdia en mosaic variegada (MVA).
- Errors en la divisió dels cromosomes alteren la viabilitat de les cèl·lules mare neurals.
- Restaurar la funció mitocondrial permet recuperar la mida del cervell.
- L’estudi ha estat publicat a la revista Nature Communications.
Les cèl·lules humanes tenen dues còpies de cada cromosoma i aquest equilibri és essencial perquè els gens s’expressin en les proporcions adequades i les cèl·lules funcionin correctament. Quan durant la divisió cel·lular es produeixen errors i el nombre de cromosomes de la cèl·lula canvia, apareixen les anomenades aneuploïdies, una alteració genètica associada a malalties del desenvolupament, alguns síndromes hereditaris i diversos tipus de càncer.
Un estudi liderat pel Dr. Marco Milán, investigador ICREA a l’IRB Barcelona, ha identificat el mecanisme cel·lular que explica per què certs errors en la divisió dels cromosomes poden provocar microcefàlia, una condició en què el cervell es desenvolupa amb una mida menor de l’habitual. El treball se centra en un tipus de malaltia rara anomenada aneuploïdia en mosaic variegada (Mosaic Variegated Aneuploidy, MVA), causada per mutacions en gens que estan implicats en la correcta distribució dels cromosomes durant la divisió cel·lular. Les persones amb aquesta malaltia presenten cèl·lules amb un nombre irregular de cromosomes (algunes en tenen de més i altres de menys) i sovint desenvolupen microcefàlia, retard en el desenvolupament, envelliment prematur i una predisposició més elevada a desenvolupar tumors.
Per investigar l’origen d’aquests símptomes, l’equip va utilitzar la mosca Drosophila com a model. En les mosques, igual que en els humans, el cervell es forma a partir de cèl·lules mare neurals que es divideixen i generen neurones i cèl·lules glials. En eliminar gens responsables de controlar la correcta distribució dels cromosomes específicament en aquestes cèl·lules mare, els investigadors van aconseguir reproduir la microcefàlia observada en pacients. “El cervell es construeix a partir de cèl·lules mare que es divideixen per generar neurones. Si aquestes cèl·lules acumulen errors en el nombre de cromosomes, arriba un moment en què ja no poden continuar dividint-se, fet que redueix la producció de neurones i dona lloc a cervells més petits i menys desenvolupats”, explica el Dr. Milán.
El problema no és un sol error, sinó molts
L’estudi revela que el problema no es deu a un únic error cromosòmic. Després d’una primera fallada en la divisió cel·lular, les cèl·lules mare neurals poden continuar dividint-se i acumular progressivament aneuploïdies complexes, amb múltiples cromosomes guanyats o perduts. Aquest desequilibri provoca el que els investigadors anomenen estrès proteotòxic, una situació en què les proteïnes cel·lulars ja no es produeixen en les proporcions adequades. Per compensar-ho, les cèl·lules activen mecanismes de control que degraden proteïnes sobrants o mal assemblades, entre ells l’autofàgia, un procés mitjançant el qual la cèl·lula recicla components cel·lulars.
Tanmateix, aquesta resposta té una conseqüència inesperada. L’autofàgia utilitza la mateixa maquinària que un altre procés essencial, la mitofàgia, encarregada d’eliminar les mitocòndries danyades. Quan les cèl·lules han de dedicar gran part de la seva capacitat d’autofàgia a eliminar proteïnes sobrants, les mitocòndries defectuoses deixen d’eliminar-se amb eficàcia. Com a resultat, s’acumulen mitocòndries danyades que produeixen espècies reactives d’oxigen (ROS) i deterioren la salut de la cèl·lula, impedint que aquesta es divideixi amb normalitat.
Recuperar la mida del cervell en el model experimental
L'equip investigador va observar que, millorant la funció mitocondrial o reduint l’estrès oxidatiu en aquest model de malaltia, les cèl·lules mare neurals es mantenien actives durant més temps i produïen més neurones. En ambdós casos, aquestes intervencions fins i tot van permetre recuperar la mida normal del cervell en el model experimental. “Quan aconseguim millorar la funció de les mitocòndries, les cèl·lules mare es mantenen més temps en el teixit i poden continuar generant neurones en el cervell en desenvolupament”, explica la Dra. Amanda González-Blanco, primera autora de l’estudi i ex-estudiant de doctorat a l’IRB Barcelona.
Tot i que es tracta d’un projecte de recerca fonamental, els autors assenyalen que els mecanismes identificats podrien tenir implicacions més àmplies. La inestabilitat cromosòmica, l’estrès proteotòxic i la disfunció mitocondrial també són presents en altres patologies, incloses diverses malalties neurodegeneratives i alguns tipus de càncer. “Comprendre com les cèl·lules responen als errors cromosòmics ens ajuda a entendre millor processos fonamentals del desenvolupament i de la malaltia”, conclou el Dr. Milán.
Article de referència:
Proteostasis failure and mitochondrial dysfunction contribute to chromosomal instability-induced microcephaly
Amanda González-Blanco, Adrián Acuña-Higaki, David Boettger, Jery Joy, and Marco Milán
Nature Communications (2026) DOI: 10.1038/s41467-026-70521-0
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
