Els mitocondris mantenen les cèl·lules immunitàries “llestes per respondre”

Un equip del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) i l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) ha demostrat que els mitocondris actius, les centrals energètiques de la cèl·lula, mantenen les cèl·lules dendrítiques, sentinelles del sistema immunitari, “a punt per respondre”. Aquest descobriment estableix un vincle directe entre el metabolisme cel·lular, la regulació gènica i l’activació de les cèl·lules T.

Els resultats, publicats a la revista Cell Metabolism, obren noves vies per millorar les vacunes i la immunoteràpia contra el càncer.

Les cèl·lules dendrítiques tenen un paper central en la immunitat: detecten amenaces i activen les cèl·lules T per combatre infeccions i tumors. Comprendre com es regulen aquestes cèl·lules és fonamental tant per potenciar la resposta immunitària com per contrarestar la seva disfunció en malalties com el càncer.

La recerca, liderada pel Dr. David Sancho, del CNIC, i la Dra. Stefanie Kristin Wculek, de l’IRB Barcelona, amb la contribució essencial del Dr. Ignacio Heras Murillo com a primer autor (CNIC), revela que un procés mitocondrial específic, el flux d’electrons a través de la cadena respiratòria, és essencial per mantenir aquestes cèl·lules en estat d’alerta. Aquesta troballa qüestiona la idea tradicional que els mitocondris tenen un paper menor durant l’activació de les cèl·lules dendrítiques.

“Nostres resultats mostren que els mitocondris fan molt més que produir energia: mantenen les cèl·lules dendrítiques en un estat de ‘preparació’, cosa que els permet respondre ràpidament a amenaces com els tumors”, explica el Dr. Sancho, líder del Laboratori d’Immunobiologia al CNIC.

Centrant-se en un subconjunt especialitzat conegut com a cDC1, especialment eficaç en l’activació de cèl·lules T amb capacitat antitumoral, els investigadors van utilitzar models de ratolí modificats genèticament i cèl·lules dendrítiques humanes per analitzar la funció mitocondrial. Sorprenentment, van observar que la preparació immunitària no depèn principalment de la producció d’energia (ATP), sinó del manteniment del flux d’electrons a la cadena mitocondrial.

“El més destacable és que aquest procés no està relacionat amb la producció d’energia, sinó amb la preservació de l’equilibri intern de la cèl·lula, cosa que influeix directament en la resposta dels gens davant senyals de perill”, assenyala el primer autor, el Dr. Heras Murillo, investigador del CNIC.

Aquest flux d’electrons manté l’equilibri químic intern de la cèl·lula, inclòs el seu estat redox i els nivells de metabòlits.

En col·laboració amb experts en epigenètica, l’equip va demostrar que l’alteració d’aquest equilibri modifica els patrons de metilació de l’ADN en regions reguladores clau, autèntics interruptors moleculars que permeten l’activació ràpida dels gens.

L’enzim TET2 va emergir com un actor fonamental, i la seva activació, per exemple mitjançant vitamina C, va millorar la funció de les cèl·lules dendrítiques en models experimentals, expliquen els investigadors.

Des del punt de vista funcional, l’alteració del flux d’electrons va tenir conseqüències significatives: les cèl·lules dendrítiques van mostrar una menor activació, una migració reduïda cap als ganglis limfàtics i una menor capacitat per estimular les cèl·lules T. Com a resultat, la resposta immunitària antitumoral es va veure compromesa.

“Aquests resultats destaquen el metabolisme com un regulador clau de la funció immunitària i suggereixen noves estratègies per potenciar l’activitat de les cèl·lules dendrítiques en el càncer i altres malalties”, afegeix la Dra. Wculek, investigadora de l’IRB Barcelona i líder de l’estudi.

És important destacar que els investigadors van demostrar que la restauració del flux d’electrons pot revertir aquests defectes. Mitjançant la introducció d’un enzim alternatiu (AOX), van aconseguir restablir la funció mitocondrial sense augmentar la producció d’energia, recuperant la capacitat de les cèl·lules per activar cèl·lules T i controlar el creixement tumoral en ratolins.

Aquests resultats identifiquen un “punt de control del flux d’electrons” fins ara desconegut que regula l’estat d’alerta de les cèl·lules immunitàries. La modulació d’aquesta via metabòlica podria millorar teràpies basades en cèl·lules dendrítiques, especialment en càncers on l’activació immunitària està compromesa.

L’estudi posa de manifest el metabolisme com una eina clau per ajustar amb precisió la resposta immunitària i obre noves estratègies en immunoteràpia i desenvolupament de vacunes.