Degradar KRAS aconsegueix una regressió marcada del càncer de pulmó en models d'estudi

KRAS és un dels oncogens més freqüentment alterats en càncer i està mutat en aproximadament un terç dels adenocarcinomes de pulmó. Durant dècades va ser considerat impossible d'atacar farmacològicament fins a la recent aprovació dels primers inhibidors dirigits contra variants concretes de KRAS.

Tot i això, aquests tractaments solen perdre eficàcia amb el temps a causa de l'aparició de resistències. Ara, un nou estudi explora una estratègia farmacològica diferent basada a fer que les mateixes cèl·lules tumorals degraden KRAS.

L'estudi, liderat per l'IRB Barcelona i el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS), mostra que destruir la proteïna KRAS mutada, en lloc de merament bloquejar la seva activitat, provoca una regressió més gran del càncer de pulmó en models preclínics de ratolí.

El treball, publicat a Cancer Research, aporta, a més, una de les primeres caracteritzacions in vivo de com els tumors desenvolupen resistència davant de teràpies basades en degradació dirigida de proteïnes, una nova generació de fàrmacs que ja s'està començant a provar en pacients.

"Els inhibidors de KRAS han suposat un canvi enorme en el tractament d'alguns càncers, però les resistències segueixen sent un gran problema. Ara estem entrant en una nova etapa, en què no només podem inhibir KRAS, sinó també fer que la pròpia cèl·lula tumoral ho degrade. L'ús seqüencial o fins i tot en combinació d'ambdues estratègies farmacològiques podria marcar la diferència", explica la Dra. Cristina Mayor-Ruiz, investigadora de l'IRB Barcelona i coautora principal de l'estudi.

Fer que la pròpia cèl·lula destrueixi KRAS

A diferència dels inhibidors clàssics, que bloquegen l'activitat d'una proteïna, les estratègies de degradació dirigida utilitzen molècules conegudes com a PROTACs per fer que la pròpia cèl·lula destrueixi la proteïna tumoral.

Com que encara no existeixen PROTACs capaços de degradar directament la mutació KRASG12V, l’equip investigador va dissenyar una enginyosa estratègia: va modificar genèticament les cèl·lules tumorals per afegir una "etiqueta molecular" o "tag" a la proteïna, permetent forçar la seva eliminació amb uns PROTACs nous dissenyats i sintetitzats a IRB Barcelona (en col·laboració amb el grup del Dr. Antoni Riera), que s'uneixen a aquest tag.

Gràcies a això, els investigadors van poder destruir KRASG12V in vivo i van observar una marcada regressió tumoral. El model desenvolupat no només ha demostrat la seva utilitat en càncer de pulmó, sinó que és aplicable a l'estudi de teràpies basades en degradació dirigida davant d'altres oncogens i tipus de tumor.

"El que veiem és que les cèl·lules tumorals són extremadament dependents de KRAS. Quan eliminem la proteïna mutada, deixen de proliferar i entren en apoptosi, fins i tot en absència d'un sistema immune funcional", explica el Dr. David Santamaría, investigador del Centro de Investigación del Cáncer i coautor principal del treball.

Tot i que els tumors tractats mostren una infiltració més gran de cèl·lules immunitàries, els experiments realitzats en ratolins immunodeficients van demostrar que la regressió inicial depèn principalment de mecanismes propis de les cèl·lules canceroses, no de l'acció del sistema immune.

Els resultats mostren, a més, que la degradació dirigida produeix respostes antitumorals més profundes i duradores que les observades habitualment amb inhibidors.

Estudiar les resistències als degradadors en viu

Un dels descobriments més rellevants de l'estudi és l'anàlisi detallada de com apareixen resistències a teràpies basades en degradació adreçada a tumors vius. Els investigadors van observar que aquests mecanismes són diferents dels descrits pels inhibidors.

En lloc de mutar KRAS o reactivar les vies clàssiques de senyalització tumoral, com a resposta als degradadors, les cèl·lules canceroses alteren progressivament la  maquinària cel·lular encarregada de degradar proteïnes, impedint que KRAS se segueixi eliminant de manera eficaç.

"És una forma completament diferent de resistència. El tumor segueix depenent de KRAS, però aprèn a sabotejar el sistema que el destrueix", assenyala Inés M. García-Pérez, co-primera autora de l'estudi i investigadora predoctoral a l'IRB Barcelona.

L'estudi és fruit d'una col·laboració entre els equips liderats per la Dra. Cristina Mayor-Ruiz a l'IRB Barcelona i el Dr. David Santamaría al Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS). A més, hi col·laboren també investigadors de la Universitat de Salamanca, la Universitat de Navarra, l'Institut Català d'Oncologia, la Universitat de Lieja, la Universitat de Torí, el CIBERONC i la Universitat de Barcelona.

El treball ha comptat amb finançament del Ministeri espanyol de Ciència i Innovació (Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación), el Consell Europeu de Recerca (ERC), l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), la Generalitat de Catalunya (AGAUR i TRIP-Clinics), el programa Next Generation de la Unió Europea, la Fundació  "la Caixa" i FarmaIndustria.

Article de referència:

Targeted KRASG12V degradation in vivo elicits lung adenocarcinoma regression with subsequent relapse from dysregulated proteolysis.
Alberto Martín#,* , Inés M. García-Pérez#, Sonia San José, Pep Rojo, Carlos Riego-Mejías, Cristina Teodosio, Bárbara MG. Barbosa, Carolina Sánchez-Zarzalejo, Ignasi Folch-I-Casanovas, Antonia Odena Caballol, Sònia Jarió, Sara Hijazo-Pechero, Silvia M. Rodríguez-López, Rodrigo Entrialgo-Cadierno, Marie-Julie Nokin, José M. Muñoz-Félix, Diana Loa, Elizabeth Guruceaga, Camille Stephan-Otto Attolini, Chiara Ambrogio, Alberto Villanueva, Silvestre Vicent, Antoni Riera, David Santamaría* & Cristina Mayor-Ruiz*.
Cancer Research (2026). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-25-5172