Un algorisme "detectiu" prediu els millors fàrmacs per a trastorns genètics i càncer

Un model computacional desenvolupat per investigadors de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i el Centre de Regulació Genòmica (CRG) pot predir quins fàrmacs seran més efectius per tractar malalties causades per mutacions en l'ADN que provoquen la síntesi de proteïnes truncades, o incompletes.

Els descobriments, publicats avui a Nature Genetics, marquen un pas important en la personalització del tractament, en emparellar els pacients (segons les seves mutacions específiques) amb el fàrmac més prometedor. El model predictiu, una eina d'ús públic anomenada RTDetective, pot accelerar el disseny, desenvolupament i eficàcia d'assaigs clínics per a una àmplia varietat de trastorns genètics i càncers.

Les proteïnes incompletes s'originen quan la síntesi de proteïnes s'atura sobtadament. En els nostres cossos, això és causat per l'aparició de "mutacions sense sentit" que actuen com un senyal de stop o bloqueig, fent que la maquinària cel·lular freni de cop. En molts casos, aquestes proteïnes incompletes no poden portar a terme la seva funció, i això dona lloc a diferents trastorns.

De fet, una de cada cinc malalties causades per mutacions en un únic gen es relaciona amb aquestes proteïnes incompletes o inacabades, incloent-hi alguns tipus de fibrosi quística i la distròfia muscular de Duchenne. Aquests senyals prematurs de stop també es donen en gens supressors de tumors, la funció dels quals és ajudar a controlar el creixement cel·lular. Els senyals de stop inactiven aquests gens i així afavoreixen el desenvolupament del càncer.

Les malalties causades per proteïnes incompletes poden ser tractades amb teràpies de supressió de mutacions sense sentit, fàrmacs que ajuden les cèl·lules a ignorar o "llegir a través" dels senyals de stop que apareixen durant la producció de proteïnes. Les cèl·lules amb taxes de lectura més altes produiran més proteïnes completes o gairebé completes.

L'estudi demostra que, fins a la data, els assaigs clínics de fàrmacs que funcionen llegint a través d'aquests senyals de stop probablement han utilitzat combinacions de fàrmac-pacient ineficaces. Això es deu al fet que l'efectivitat dels fàrmacs en promoure la lectura depèn no només de la mutació en si, sinó també del codi genètic que l'envolta.

Innovació basada en anàlisis extensives de dades

Els investigadors van desenvolupar un sistema experimental basat en línies cel·lulars humanes que els van permetre mesurar l'eficàcia de vuit fàrmacs diferents en 5.800 senyals de stop prematures causants de malalties. Les dades provenen d'informes de pacients en arxius públics d'accés lliure com ClinVar, així com de projectes de recerca com The Cancer Genome Atlas (TCGA), que van recopilar i analitzar informació genètica de milers de pacients amb càncer i malalties genètiques, incloses les mutacions de stop prematur. Per entrenar l'eina, van utilitzar dades d'efectivitat de sis dels vuit fàrmacs, en totes els senyals de stop possibles d'aquests 5.800 pacients.

Així, van descobrir que un fàrmac que funciona bé per superar un senyal de stop prematura pot no ser efectiu per a una altra, fins i tot dins del mateix gen, a causa de la seqüència d'ADN al voltant del senyal de stop. "Pensa en la seqüència d'ADN com una carretera, amb una mutació de stop apareixent com un bloqueig a la carretera. Mostrem que navegar a través d'aquest obstacle depèn en gran mesura dels voltants immediats. Algunes mutacions estan envoltades de rutes de desviament ben senyalitzades mentre que altres estan plenes de clots o carrerons sense sortida. Això és el que marca la capacitat d'un fàrmac per superar obstacles i funcionar de manera efectiva", explica Ignasi Toledano, primer autor de l'estudi i estudiant de doctorat conjunt a l'IRB Barcelona i el CRG.

Els investigadors van generar un gran volum de dades en provar moltes combinacions diferents de fàrmacs per llegir a través dels senyals de stop, resultant en un total de més de 140.000 mesures individuals. La gran quantitat de dades generades els va permetre entrenar models predictius precisos, que van utilitzar per crear RTDetective.
Els investigadors van usar l'algorisme per predir l'efectivitat de diferents fàrmacs per a cadascuna dels 32,7 milions de possibles senyals de stop que poden generar-se en el genoma humà. Es va predir que almenys un dels sis fàrmacs provats aconseguiria un increment de l'1% de lectura en el 87.3% de tots els possibles senyals de stop, i un increment del 2% en gairebé el 40% dels casos.

Noves estratègies per a una medicina personalitzada

Els resultats són prometedors perquè percentatges més alts de lectura generalment es correlacionen amb millors resultats terapèutics. Per exemple, la síndrome de Hurler és un trastorn genètic sever causat per una mutació sense sentit en el gen IDUA. Estudis previs han demostrat que, amb només un 0.5% de lectura "efectiva", els individus poden mitigar parcialment la gravetat de la malaltia en crear quantitats molt petites de proteïna funcional. RTDetective va predir que es pot aconseguir una lectura per sobre d'aquest llindar amb almenys un dels fàrmacs.

"Imagina que a un pacient se li diagnostica un trastorn genètic. S'identifica la mutació exacta a través de proves genètiques i després un model computacional suggereix quin és el millor fàrmac per a ell. Aquesta presa de decisions informada és la promesa de la medicina personalitzada que esperem desbloquejar en el futur," explica el Professor de Recerca ICREA Dr. Ben Lehner, un dels autors principals de l'estudi i Líder de Grup al CRG i l'Institut Wellcome Sanger al Regne Unit.

L'estudi també suggereix com els nous fàrmacs poden ser ràpidament assignats als pacients correctes. "Quan es descobreix un nou fàrmac d'aquest tipus, podem usar aquest enfocament per construir ràpidament un nou model predictiu i identificar tots els pacients que tenen més probabilitats de beneficiar-se," afegeix el Dr. Lehner.

Els investigadors planegen confirmar la funcionalitat de les proteïnes produïdes mitjançant fàrmacs que permeten llegir a través dels senyals de stop, un pas crucial per validar la seva aplicabilitat clínica. L'equip també planeja explorar altres estratègies que puguin usar-se en combinació amb aquestes teràpies per augmentar l'efectivitat dels tractaments, particularment en el càncer.

"El nostre estudi no només obre noves vies per al tractament de malalties genètiques hereditàries, per a les quals ja s'havien provat fàrmacs que permeten la lectura, sinó també, i de manera important, per al tractament de tumors, ja que la majoria dels càncers tenen mutacions que causen la terminació prematura de proteïnes", conclou el Dr. Fran Supek, cap del laboratori de Ciència de Dades del Genoma a l'IRB Barcelona i professor al Centre de Recerca i Innovació Biotecnològica de la Universitat de Copenhaguen, qui ha co-liderat el treball.

Article de referència:
Genome-scale quantification and prediction of pathogenic stop codon readthrough by small molecules 
Ignasi Toledano, Fran Supek & Ben Lehner 
Nature Genetics (2024) DOI: 10.1038/s41588-024-01878-5