Un mecanisme genètic clau funciona de manera diferent en teixits i individus

Un dels grans interrogants en biologia molecular ha estat per què el nostre organisme no elimina de manera uniforme els missatges genètics defectuosos, especialment aquells que poden provocar malalties. Un mecanisme clau en aquest procés és la via de degradació mediada per ARN missatgers sense sentit (NMD, per les seves sigles en anglès), que destrueix els ARN missatgers defectuosos abans que es converteixin en proteïnes anòmales. Tot i que la NMD és fonamental per al control de qualitat genètic, fins ara no estava clar com variava la seva eficàcia entre els diferents teixits i individus, ni quines implicacions podia tenir en malalties com el càncer.

Un nou estudi liderat per investigadors de l’IRB Barcelona, publicat a la revista Genome Biology, aporta respostes a aquesta qüestió. Després d’analitzar més de 27.000 mostres de teixits sans i tumorals de consorcis internacionals, l’equip va descobrir que l’eficiència de la NMD canvia significativament en funció del teixit: és notablement més baixa en els teixits nerviosos i reproductius, mentre que en els de l’aparell digestiu s’observa una activitat més gran.

A més, els investigadors van identificar una variabilitat important entre individus en l’eficiència d’aquest mecanisme. Aquesta variació està vinculada tant a alteracions genètiques somàtiques —com el guany del cromosoma 1q, que inclou gens relacionats amb la NMD— com a variants heretades que afecten la regulació de la cromatina. Aquestes diferències podrien condicionar com evolucionen els tumors, influir en la supervivència dels pacients i afectar l’eficàcia de les immunoteràpies.

“Estàvem molt interessats a estudiar la via de control de qualitat NMD, ja que treballs previs del laboratori han demostrat que és molt rellevant per a les malalties genètiques i el càncer, que sovint són causats per mutacions sense sentit. La inhibició de la NMD és particularment prometedora, i en una altra col·laboració en curs hem vist resultats extraordinaris en activitat antitumoral en potenciar la immunoteràpia en un model de ratolí”, afirma el Dr. Fran Supek, autor de l’article, professor a la Universitat de Copenhaguen i group leader a l’IRB Barcelona.
En ressaltar aquesta variabilitat en l’acció de la NMD, l’estudi subratlla la importància d’enfocaments personalitzats per als diagnòstics i les estratègies de tractament. Segons els autors, comprendre per què difereix l’eficiència de la NMD —i en qui— podria portar al seu ús no només com a biomarcador de malaltia, sinó també potencialment com a diana terapèutica per a la medicina de precisió.

“En el nostre estudi vam mostrar que la NMD, una via clau de control de l’ARN, opera a diferents nivells en els teixits i en els individus, cosa que ajuda a explicar com mutacions idèntiques entre pacients poden produir diferents graus de gravetat de la malaltia i respostes al tractament. Aquesta troballa és important per a l’oncologia de precisió, ja que mesurar l’eficiència de la NMD podria guiar la selecció de la teràpia: es prediu que els pacients amb baixa eficiència de NMD respondran millor a la immunoteràpia, mentre que aquells amb alta eficiència de NMD podrien beneficiar-se d’una teràpia inhibidora de la NMD per fer que les cèl·lules cancerígenes siguin més visibles per al sistema immunitari”, afirma el Dr. Guillermo Palou Márquez, primer autor, investigador postdoctoral a l’IRB Barcelona.

Article relacionat:
Variable efficiency of nonsense-mediated mRNA decay across human tissues, tumors and individuals
Guillermo Palou-Márquez and Fran Supek
Genome Biology (2025) DOI: 10.1186/s13059-025-03727-y