Desxifren les claus de les diferències entre SMAD2 i SMAD3, dos factors transcripcionals gairebé idèntics però amb rols molt diferents

La proteïna SMAD2 pot presentar dues orientacions. En verd s’indica la forma oberta que permet la unió a l’ADN, i en vermell la conformació tancada i incompatible amb aquesta unió. Maria J. Macias, IRB Barcelona
La proteïna SMAD2 pot presentar dues orientacions. En verd s’indica la forma oberta que permet la unió a l’ADN, i en vermell la conformació tancada i incompatible amb aquesta unió. Maria J. Macias, IRB Barcelona

Tots dos factors de transcripció regulen l’expressió de gens implicats en el desenvolupament embrionari, entre d’altres funcions, encara que amb papers molt diferents. 

L’estudi també desmenteix la teoria acceptada fins avui que SMAD2 no unia ADN. 

La investigació publicada a Genes & Development és fruit de la col·laboració del laboratori de la investigadora de l’IRB Barcelona, Maria J. Macias, i de l’investigador del Sloan Kettering Institute (Nova York, EE.UU) Joan Massagué.

Investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) en col·laboració amb l’Sloan Kettering Institute (Nova York, EE.UU) han publicat a la revista Genes & Development les claus estructurals i funcionals que distingeixin dos factors transcripcionals molt semblants: SMAD2 i SMAD3.

Els SMADs son una família de proteïnes que regulen l’expressió de gens relacionats amb processos com el desenvolupament embrionari, la regeneració cel·lular i la resposta immune. Tot i ser gairebé idèntics, SMAD2 és essencial per al desenvolupament embrionari, mentre que SMAD3 és prescindible. 

“En aquest treball hem pogut donar resposta a per què dues proteïnes tan semblants en seqüència, com son SMAD2 i SMAD3, desenvolupen papers tan diferents durant el desenvolupament embrionari”, explica María J. Macias, investigadora ICREA i cap del laboratori de Caracterització Estructural de Complexes Macromoleculars de l’IRB Barcelona. 

Utilitzant una aproximació multidisciplinar, que ha unit coneixements de biologia molecular, cel·lular, de desenvolupament i estructural, aquest equip d’investigadors ha esbrinat que la clau de la diferència entre aquests dos factors transcripcionals es troba en una regió de SMAD2 absent a SMAD3, de només 30 aminoàcids. 

“En ser gairebé iguals en seqüència, amb les eines utilitzades fins ara era molt difícil estudiar per separat SMAD2 i SMAD3, motiu pel qual es confonien les seves funcions. El perfeccionament de les tècniques d’alta resolució com la ressonància i la cristal·lografia ens han permès diferenciar-les”, explica Macias, qui destaca que “aquest treball és fruit de l’esforç durant 5 anys d’investigadors de tots dos equips”. 

 

Desmentir un dogma: SMAD2 sí que s’uneix a l’ADN

Quan el segment de 30 aminoàcids present a SMAD2, però no a SMAD3, presenta una estructura oberta permet la unió directa a l’ADN i activar l’expressió de gens clau en el desenvolupament. Així, els investigadors han desmentit la teoria acceptada fins ara que SMAD2 era un factor de transcripció que no s’unia a l’ADN. 

“Hem vist que quan SMAD2 està correctament plegat sí és capaç d’interaccionar de forma directa amb la doble hèlix de l’ADN. L’estudi de l’estructura d’aquesta proteïna ha revelat que pot patir un canvi tridimensional de forma que es generen dos orientacions de SMAD2, una compatible amb la unió a l’ADN i una altra no”, comenta Eric Aragón, investigador en el laboratori de Macias y co-primer autor de l’article. 

 

Vídeo: canvi tridimensional de la proteïna SMAD2 des de la conformació oberta que permet la unió d’aquest factor transcripcional a l’ADN (en verd) a la forma tancada incompatible amb aquesta unió (en vermell). Pau Martín-Malpartida y Maria J. Macias, IRB Barcelona. 
 

La investigació ha rebut finançament del National Institutes of Health, del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (abans MINECO), i de la Fundación BBVA. 

 

Article de referència:

Eric Aragón, Qiong Wang, Yilong Zou, Sophie M. Morgani, Lidia Ruiz, Zuzanna Kaczmarska, Jie Su, Carles Torner, Lin Tian, Jing Hu, Weiping Shu, Saloni Agrawal, Tiago Gomes, José A. Márquez, Anna-Katerina Hadjantonakis, Maria J. Macias and Joan Massagué

Structural basis for distinct roles of SMAD2 and SMAD3 in FOXH1 pioneer-directed TGF-β signaling

Genes & Development (2019) DOI: 10.1101/gad.330837.119