Dissenyen una substància que estabilitza el principal supressor natural de tumors

A la imatge, estructura del domini de tetramerització de la proteïna p53, on s'amotlla el compost per mantenir-ne l'estabilitat (c) IRB Barcelona
A la imatge, estructura del domini de tetramerització de la proteïna p53, on s'amotlla el compost per mantenir-ne l'estabilitat (c) IRB Barcelona

L’estudi realitzat per l’IRB Barcelona i l’ICIQ de Tarragona sobre la proteïna p53 apunta cap a una nova estratègia pel desenvolupament de fàrmacs antitumorals.

Un equip interdisciplinari d’investigadors liderats per Ernest Giralt de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i Javier de Mendoza del Institut Català d’Investigació Química (ICIQ, Tarragona), han descobert una substància capaç de mantenir estable i activa la proteïna p53 inclús quan presenta determinades mutacions que promouen l’aparició de càncer. Giralt, cap del Programa de Química i Farmacologia Molecular i catedràtic de la Universitat de Barcelona, apunta que "amb prudència, pot ser el punt de partida per desenvolupar una nova aproximació de tractaments antitumorals". El treball es publica avui a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (PNAS) en edició online avançada.

La proteïna p53 està considerada com el més important dels supressors tumorals i està situada en el centre de la maquinària que controla la detenció del cicle cel·lular i la mort d’aquelles cèl·lules que tinguin malmès el seu ADN. En la seva forma activa, la proteïna p53 és un tetràmer, és a dir, està format per quatre còpies idèntiques de proteïnes unides entre sí, que tenen quatre dominis amb funcions diferenciades: activació de la transcripció, unió a DNA, tetramerització i regulació. El domini de tetramerització és el responsable d’estabilitzar la seva estructura tetramèrica.

Més d’un 50% de pacients de càncer té mutacions en el gen de p53. Encara que la major part es troben en el domini d’unió a ADN, vàries de les mutacions estan situades en el domini de tetramerització, el que provoca una desestabilització de tota la proteïna amb la consegüent pèrdua d’activitat. Dos exemples ben documentats d’aquests tipus de predisposicions congènites són el carcinoma adrenocortical pediàtric (ACC) i el síndrome Li-Fraumeni. Per tant, el disseny de compostos capaços d’estabilitzar el domini de tetramerització de p53 constitueix una estratègia nova i molt atractiva pel desenvolupament de compostos antitumorals.

El treball descriu el disseny, la síntesi i l’estudi d’un compost capaç d’interaccionar amb el domini de tetramerització de p53. Javier de Mendoza, cap de grup a l’ICIQ i catedràtic de la Universidad Autónoma de Madrid, explica que "es tracta d’una molècula de forma cònica amb quatre càrregues positives preparades per reconèixer i estabilitzar quatre càrregues negatives de la proteïna". Per obtenir resultats significatius en el disseny de noves molècules és necessari tenir primer un coneixement profund del llenguatge que utilitzen les proteïnes per comunicar-se entre elles, reconèixer-se i unir-se per exercir la seva funció. Des d’aquest punt de vista, més associat a ciència bàsica, de Mendoza subratlla que "l’estudi demostra l’alt nivell de maduresa" al qual ha arribat el camp del reconeixement molecular.

Fàrmacs que actuen com fixadors

La primera autora de l’article, Susana Gordo, investigadora de l’equip de Giralt, indica que "el treball també obre una nova via en el disseny de fàrmacs basada en l’ús de petites molècules que actuen com motlles o fixadors per preservar la forma activa de proteïnes". Entre les possibles aplicacions dels compostos d’unió sintètics, els investigadors assenyalen la estabilització de formes nadiues de proteïnes o la recuperació i rescat de proteïnes mutades i "el factor antitumoral p53, pel su paper fonamental en l’aparició de càncer, ofereix una magnífica oportunitat per a aquest tipus d’estudis" conclou Giralt.

Mitjançant una combinació de distintes tècniques, entre elles la ressonància magnètica nuclear, els científics han pogut descriure de manera detallada la interacció del nou compost amb el domini de tetramerització. A més, simulacions per ordinador i experiments in vitro han permès comprovar la funcionalitat del complex.

El disseny i l’anàlisi del compost ha comptat també amb la col·laboració de la bioquímica Vera Martos, de l’equip de Javier de Mendoza, i la investigadora Margarita Menéndez del Consell Superior d’Investigacions Científiques. La part de química computacional ha estat dirigida per Carles Bo de l’ICIQ, amb la participació d’Eva Santos, del mateix institut.

Article de referència:
Modulation Stability and structural recovery of the tetramerization domain of p53-R337H
mutant induced by a designed templating ligand
.
Susana Gordo, Vera Martos, Eva Santos,
Margarita Menéndez,, Carles Bo, Ernest Giralt, and Javier de Mendoza
PNAS, 2008 (e-pub ahead of print)