Identificada una possible diana per a tractar el càncer de pulmó

Gens letals sintètics, després de l'activació d’APOBEC en cèl·lules de càncer de pulmó.
Gens letals sintètics, després de l'activació d’APOBEC en cèl·lules de càncer de pulmó.

Com a aproximació a la medicina personalitzada, el treball proposa el sensor HMCES de danys en l'ADN com a objectiu per tractar alguns dels tipus més agressius de tumors de pulmó.

Els resultats s'han publicat a la revista científica PLOS Biology.

En el càncer, la medicina personalitzada aprofita les particularitats genètiques d'un tumor individual per trobar les seves vulnerabilitats i combatre-ho. Molts tumors presenten un major nombre de mutacions a causa d'un mecanisme de defensa antiviral, el sistema APOBEC, que pot danyar accidentalment l'ADN i provocar mutacions.

Investigadors de l'IRB Barcelona liderats pel Dr. Travis Stracker i el Dr. Fran Supek han descobert que l'enzim HMCES és el taló d'Aquil·les d'alguns tumors de pulmó, concretament el d'aquells que presenten un major nombre de mutacions causades pel sistema APOBEC .

"Hem descobert que el bloqueig de l'HMCES és molt perjudicial per a les cèl·lules amb el sistema APOBEC activat (que són moltes de les cèl·lules de càncer de pulmó), però no tant per a aquelles en les que no està activat (com sol passar en les cèl·lules sanes)" explica el Dr. Supek, investigador ICREA i cap del laboratori Genome Data Science de l'IRB Barcelona.

"A més de mostrar especificitat per a les cèl·lules canceroses, el HMCES és potencialment abordable mitjançant fàrmacs, cosa que el fa un bon candidat per a futurs tractaments contra el càncer de pulmó", afegeix el Dr. Stracker, antic cap de grup a l'IRB Barcelona, que ara treballa al National Cancer Institute (NIH / NCI) a Estats Units.

 

Un enfocament multidisciplinari per comprovar la millor estratègia

L'estudi, en el qual col·laboren dos grups de recerca que treballen en diferents disciplines, comprèn un enfocament tant computacional com experimental. En concret, es van realitzar experiments de cribratge genètic mitjançant CRISPR / CAS9 en diversos tipus de línies cel·lulars d'adenocarcinoma de pulmó humà.

"Aquests experiments permeten estudiar els efectes d'eliminar cada gen individualment de les cèl·lules canceroses i podem, així, veure si el càncer pot tolerar aquest canvi", diuen Dr. Josep Biayna i la Dra. Isabel Garcia Cao, investigadors de l'IRB Barcelona i autors primer i segona de l'article. Es van analitzar també estadísticament dades anteriors de cribratges genètics CRISPR realitzats per altres laboratoris i van confirmar els resultats experimentals.

 

Una boira de mutacions causada per un sistema de defensa

Quan les cèl·lules perceben un desajust en el seu ADN, inicien un procés de reparació de l'ADN per preservar la informació genètica. Sorprenentment, aquesta reacció pot acoblar-se als enzims APOBEC, utilitzats habitualment per les cèl·lules humanes per defensar-se dels virus i que tenen un paper important en la lluita contra l'hepatitis i el VIH. Aquest mecanisme va ser descrit prèviament pel laboratori de Genome Data Science i indica que, en alguns casos, quan els enzims APOBEC i el procés de reparació de l'ADN estan actius simultàniament, APOBEC segresta la reparació de l'ADN, generant així la boira de mutacions.

 

Superar l'evolució del càncer

Els càncers en fase avançada poden acumular moltes de mutacions en el seu ADN, el que pot provocar que el càncer es torni més agressiu o resistent al tractament. Moltes d'aquestes mutacions poden ser causades per APOBEC, que accelera l'evolució del tumor. Per tant, l'eliminació de les cèl·lules canceroses que activen APOBEC hauria de frenar l'evolució del tumor i evitar que adquireixi noves mutacions perilloses.

Aquest treball ha estat finançat per l'ERC Starting Grant "HYPER-INSIGHT", concedit al Dr. Fran Supek, investigador ICREA i jove investigador de l'EMBO, la beca Severo Ochoa concedida a l'IRB Barcelona pel Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats, la Asociació Española Contra el Cáncer (AECC) l'Associació Espanyola Contra el Càncer i el NIH/NCI.

 

Reference article:
Josep Biayna, Isabel Garcia-Cao, Miguel M. Álvarez, Marina Salvadores, Jose Espinosa-Carrasco, Marcel McCullough, Fran Supek and Travis H. Stracker
Loss of the abasic site sensor HMCES is synthetic lethal with the activity of the APOBEC3A cytosine deaminase in cancer cells
PLOS Biology (2021) DOI: 10.1101/2021.02.05.429803