Identificats 568 gens amb potencial per produir càncer


L'anàlisi dels genomes de 28.000 tumors de 66 tipus de càncer ha portat a la identificació de 568 gens conductors del càncer.

L'estudi de laboratori de Genòmica Biomèdica de l'IRB Barcelona, ha permès una important actualització de la plataforma Integrative OncoGenomics (IntOGen), destinada a la identificació de gens conductors de càncer.

Publicats a Nature Reviews Cancer, els resultats proporcionen el registre més complet de gens conductors del càncer fins a la data.

El càncer és un grup de malalties caracteritzades per un creixement cel·lular incontrolat, causat per mutacions i altres alteracions en el genoma de les cèl·lules. Un tumor pot presentar entre centenars i milers de mutacions, però només unes poques són vitals per a la seva capacitat tumorigènica. Aquestes mutacions essencials afecten la funció dels gens conductors del càncer. Trobar els gens que alberguen aquestes mutacions causants del càncer és un dels principals objectius de la investigació oncològica.

Investigadors de laboratori de Genòmica Biomèdica de l'IRB Barcelona, liderat per la investigadora ICREA Núria López-Bigas, han realitzat una anàlisi computacional exhaustiva, d'uns 28.000 tumors de 66 diferents tipus de càncer, i han identificat 568 gens conductors del càncer. Aquests gens juguen papers específics en la regulació del creixement cel·lular, el cicle cel·lular i la replicació de l'ADN, entre d'altres. Les mutacions en aquests gens, confereixen a les cèl·lules malignes la capacitat de reproduir-se ràpidament i indefinidament, evadir el sistema immune i altres sistemes de defensa, propagar i envair altres teixits i modificar l'entorn per al seu benefici, entre altres capacitats.

"El registre de gens conductors proporciona als investigadors del càncer, tant en l'àmbit de la recerca clínica com en el de la recerca bàsica, coneixements crucials i té un impacte important en la presa de decisions clíniques", diu López-Bigas. "Per exemple, si sabem que la capacitat tumorigènica d'un tumor depèn d'una proteïna concreta, els oncòlegs poden emprar una teràpia específicament- utilitzant anticossos o altres inhibidors que la bloquegen- per tractar el pacient", afegeix.

La majoria dels gens conductors del càncer són altament específics

Amb la identificació dels 568 gens conductors del càncer, el grup d'investigadors ha comprovat que la majoria són altament específics i que les seves mutacions són capaços de desencadenar només uns pocs tipus de tumors. No obstant això, hi ha un petit grup, que representa menys del 2% dels gens conductors identificats, que és molt versàtil i pot impulsar més de 20 diferents tipus de càncer. "Des que van ser identificats per primera vegada, se sap que els gens conductors del càncer presenten diversos nivells d'especificitat. Tenir aquest registre ens ha permès abordar aquesta qüestió de manera sistemàtica", diu Abel González Pérez, Investigador Associat de laboratori de Genòmica Biomèdica, que també ha liderat l'estudi.

Estudis previs han demostrat que els càncers són causats per una mitjana de 4 mutacions clau en els gens conductors del càncer. Alguns tipus de càncer, caracteritzats per un nombre baix de mutacions, presenten només una mutació en aquests gens, mentre que altres que típicament presenten moltes mutacions, com els tumors colorectals i d'úter, arriben a tenir fins a 10. Altres alteracions genòmiques, com les variants estructurals, els canvis en el nombre de còpies dels gens i les mutacions que afecten zones del genoma que no donen lloc a proteïnes també contribueixen a la tumorigènesi.

La selecció positiva com a indicador

Patrons de mutació sorprenents en un gen constitueixen senyals que estan sota selecció positiva en la tumorigènesi. Els investigadors de l'IRB Barcelona utilitzen aquests senyals de selecció positiva per identificar els gens conductors. Per identificar aquests senyals, cal modelitzar amb precisió l'acumulació de mutacions "neutrals", de manera que es puguin detectar fàcilment les diferències del patró esperat per a qualsevol gen.

Els senyals de selecció positiva que s'utilitzen per identificar els gens conductors són, per exemple, el nombre anormalment elevat de mutacions en un gen o una distribució inesperada de les mutacions al llarg de la seqüència d'un gen. En aquest últim article, publicat a la revista Nature Reviews Cancer, els investigadors presenten una actualització de la plataforma d'accés obert IntOGen, que inclou els valors calculats per aquests senyals en tots els gens conductors del càncer. "La plataforma IntOGen proporciona la infraestructura ideal per a l'actualització sistemàtica del registre, a mesura que es fan públics més dades de seqüenciació de tumors", diu el primer autor Francisco Martínez-Jiménez, investigador postdoctoral de laboratori de Genòmica Biomèdica.

 

Completant el Cancer Genome Intrepreter

El Laboratori de Genòmica Biomèdica havia desenvolupat anteriorment una plataforma anomenada Cancer Genome Interpreter, destinada a donar suport a la presa de decisions clíniques en oncologia. El registre recentment publicat de gens conductors per a cada tipus de càncer, així com els seus patrons de mutació en els tumors, s'incorporarà a una nova versió del Cancer Genome Interpreter (actualment en desenvolupament) refinant així la seva capacitat d'identificar mutacions que poden ser clau pel tumor d'un individu, i que són potencials dianes terapèutiques. El registre de gens conductors del càncer i el sistema informàtic utilitzat per produir-estan a disposició dels investigadors clínics i bàsics del càncer.

 

Aquest projecte ha estat finançat per l'European Research Council, el Ministerio Español de Economía y Competitividad, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundació "la Caixa", l’ajut Europeu ITN-CONTRA y una beca BIST PhD de la Secretaria d'Universitats i Recerca del Ministeri d'Empresa i Coneixement de la Generalitat de Catalunya i l'BIST
y el BIST. Els resultats de la feina es basen, totalment o parcialment, en dades generades per la TCGA Research Network, el Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), el cBioPortal, la Fundació Hartwig Medical, l’International Cancer Genomes Consortium (ICGC), el St. Jude Children’s Research Hospital, el Pediatric cBioPortal, projectes TARGET, l’estudi BEAT AML i altres estudis.

 

Article de referència:
Francisco Martínez-Jiménez, Ferran Muiños, Inés Sentís, Jordi Deu-Pons, Iker Reyes-Salazar, Claudia Arnedo-Pac, Loris Mularoni, Oriol Pich, Jose Bonet, Hanna Kranas, Abel Gonzalez-Perez & Nuria Lopez-Bigas
A compendium of mutational cancer driver genes
Nature Reviews Cancer (2020) DOI: 10.1038/s41568-020-0290-x