Identifiquen un nou regulador de la formació de neurones

La imatge mostra una neurona cultivada tenyida amb anticossos que etiqueten microtúbuls. NEK7 promou l'estabilitat dels microtúbuls dendrítics, important per al creixement i la ramificació adequada de les dendrites (F. Freixo, IRB Barcelona)
La imatge mostra una neurona cultivada tenyida amb anticossos que etiqueten microtúbuls. NEK7 promou l'estabilitat dels microtúbuls dendrítics, important per al creixement i la ramificació adequada de les dendrites (F. Freixo, IRB Barcelona)
  • <p>The picture shows a cultured neuron stained with antibodies that label microtubules. NEK7 promotes the stability of the dendritic microtubules, which is important for proper dendrite growth and branching (F Freixo, IRB Barcelona)</p>
  • <p>The picture shows cultured neurons prepared from brains of control mice (left) and mice in which the Nek7 gene is knocked out. The dendrites are overall shorter and less branched  in NEK7 knockout neurons.</p>

Els investigadors de l'IRB Barcelona descobreixen que la proteïna NEK7 és rellevant per a la formació correcte de les neurones en l'hipocamp, una regió del cervell associada a la memòria.

Els animals sense NEK7 també poden tenir defectes en altres regions cerebrals.

La proteïna NEK7 regula la formació de les neurones, ja que es requereix per al creixement i ramificació de les dendrites i per a la formació i morfologia de les espines dendrítiques. Són les principals conclusions d'un estudi publicat a Nature Communications dirigit per Jens Lüders a l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), en col·laboració amb grups de la Universitat de Barcelona i l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).

Està ben establert que durant la divisió cel·lular, NEK7 regula els microtúbuls i els centrosomes, unes estructures que ajuden a separar els cromosomes durant la mitosi. Tanmateix, mai s'havia vist una funció d'aquest gen en les neurones.

Els microtúbuls són petits filaments que es redueixen, s'allarguen, s'agrupen i es dobleguen, depenent dels requisits de les cèl·lules. Estan implicats en mobilitat cel·lular, divisió cel·lular i transport intracel·lular, entre d’altres funcions.

Els científics han utilitzat models in vitro i in vivo per demostrar que NEK7 és important perquè es formin correctament les neurones en l'hipocamp, una regió del cervell que participa principalment en la formació de la memòria. Quan els investigadors van reduir els nivells de NEK7, les dendrites (protuberàncies de les neurones) eren més curtes i generaven menys i pitjors estructures sinàptiques.

Encara es desconeixen les conseqüències derivades de la malformació de les neurones de l'hipocamp, però la deficiència de NEK7 resulta en un fenotip animal complex, que suggereix que NEK7 té més rols, possiblement també en altres regions cerebrals.

No només mitosi

La mitosi s’ha estudiat extensament i la majoria dels reguladors de microtúbuls ja es van identificar. Això va conduir al desenvolupament de fàrmacs que apunten a microtúbuls (i a proteïnes reguladores de microtúbuls) per combatre el càncer. Tanmateix, s’oblida sovint que els microtúbuls tenen altres funcions importants en cèl·lules diferenciades post-mitòtiques, com les neurones.

Les cèl·lules en divisió i les neurones poden, de fet, compartir més reguladors de microtúbuls del que es creia inicialment. Mitjançant l’anàlisi del genoma de neurones en cultiu durant el procés de diferenciació, els investigadors han identificat el que s’anomena "reguladors de microtúbuls mitòtics" que estan molt actius en neurones mentre es diferencien i per tant és presumible que tinguin funcions clau durant aquest procés.

"És fonamental explorar aquesta premissa, ja que no només conduirà a una millor comprensió de la funció de la xarxa de microtúbuls en les neurones, sinó que també pot ajudar a predir els efectes secundaris dels fàrmacs contra el càncer", diu Francisco Freixo, ex estudiant de doctorat de "la Caixa” a l'IRB Barcelona i primer autor de l'estudi.

En les neurones, els microtúbuls ajuden, per exemple, a definir su forma i també s’usen de carreteres per on es transporten molts orgànuls i neurotransmissors a llocs distants. "No és gens sorprenent que alguns quimioterapèutics que afecten els microtúbuls en cèl·lules mitòtiques també tinguin efectes secundaris greus pel sistema nerviós", explica Jens Lüders, cap del laboratori Organització de Microtúbuls.

Els microtúbuls determinen la funció neuronal i la supervivència de les neurones. No obstant això, fins ara, se’n sap ben poc cosa sobre els reguladors del citoesquelet de microtúbuls a les neurones. "És fonamental tenir un coneixement millor i més ampli de dels reguladors de microtúbuls en neurones, el que fan, quan i com funcionen, i què passa quan no estan presents o quan estan mal regulats", conclouen els investigadors.

I és que les mutacions en els gens que codifiquen per reguladors del citoesquelet de microtúbuls estan associats a malalties neurodegeneratives i trastorns del desenvolupament neurològic. Alguns exemples inclouen TAU, MAP1 i MAP2 gens associats amb l’Alzheimer, Doublecortin relacionat amb malalties del desenvolupament del cervell i Spastin relacionat amb disfunció neuronal. Probablement, treballs futurs revelin més d’aquests anomenats reguladors mitòtics de microtúbuls amb funcions importants en el cervell.

Aquest estudi ha estat finançat per subvencions del Ministeri d'Economia i Competitivitat a través de FEDER (MINECO / FEDER), la Generalitat de Catalunya i la Fundació "la Caixa".

 

Vegeu el VÍDEO Meet Our Scientist de Jens Lüders per saber-ne més de la recerca del seu laboratori.

 

Article de referència:

Francisco Freixo, Paula Martinez Delgado, Yasmina Manso, Carlos Sánchez Huertas, Cristina Lacasa, Eduardo Soriano,  Joan Roig & Jens Lüders 

NEK7 regulates dendrite morphogenesis in neurons via Eg5-dependent microtubule stabilization

Nature Communications (2018) Volume 9, Article number: 2330