Identifican un nuevo regulador de la formación de neuronas

La imagen muestra una neurona cultivada teñida con anticuerpos que etiquetan microtúbulos. NEK7 promueve la estabilidad de los microtúbulos dendríticos, importante para el crecimiento y la ramificación adecuada de las dendritas (F. Freixo, IRB Barcelona)
La imagen muestra una neurona cultivada teñida con anticuerpos que etiquetan microtúbulos. NEK7 promueve la estabilidad de los microtúbulos dendríticos, importante para el crecimiento y la ramificación adecuada de las dendritas (F. Freixo, IRB Barcelona)
  • <p>The picture shows a cultured neuron stained with antibodies that label microtubules. NEK7 promotes the stability of the dendritic microtubules, which is important for proper dendrite growth and branching (F Freixo, IRB Barcelona)</p>
  • <p>The picture shows cultured neurons prepared from brains of control mice (left) and mice in which the Nek7 gene is knocked out. The dendrites are overall shorter and less branched  in NEK7 knockout neurons.</p>

Investigadores del IRB Barcelona descubren que la proteína NEK7 es relevante para la correcta formación de neuronas en el hipocampo, región del cerebro asociada a la memoria.

Los animales sin NEK7 también pueden tener defectos en otras regiones cerebrales.

La proteína NEK7 regula la formación de neuronas, ya que es necesaria para el crecimiento y ramificación de dendritas, así como para la formación y morfología de las espinas dendríticas. Estas son las principales conclusiones de un estudio publicado en Nature Communications liderado por Jens Lüders en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en colaboración con grupos de la Universidad de Barcelona y el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).

Está bien establecido que durante la división celular, NEK7 regula los microtúbulos y los centrosomas, unas estructuras que ayudan a separar los cromosomas durante la mitosis. Sin embargo, nunca se había visto una función de este gen en las neuronas.

Los microtúbulos son diminutos filamentos que se contraen, se alargan, se agrupan y se doblan, según los requisitos de la célula. Participan en movilidad celular, división celular y transporte intracelular, entre otras funciones.

Los científicos han utilizado modelos in vitro e in vivo para mostrar que NEK7 es importante para que se formen correctamente las neuronas del hipocampo, una región en el cerebro involucrada principalmente en la formación de la memoria. Cuando los investigadores redujeron los niveles de NEK7, las dendritas (protuberancias de las neuronas) eran más cortas y generaban menos y peores estructuras sinápticas.

Aún se desconocen las consecuencias derivadas de la malformación de las neuronas del hipocampo, pero la deficiencia de NEK7 resulta en un fenotipo animal complejo, que sugiere que NEK7 tiene más roles, posiblemente también en otras regiones del cerebro.

No solo mitosis

La mitosis ha sido ampliamente estudiada y la mayoría de los reguladores de microtúbulos han sido identificados. Este conocimiento condujo al desarrollo de medicamentos que se dirigen a los microtúbulos (y a proteínas reguladoras de microtúbulos) para combatir el cáncer. Sin embargo, a menudo se obvia que los microtúbulos tienen otras funciones importantes en las células diferenciadas post-mitóticas, como las neuronas.

Las células mitóticas y las neuronas pueden compartir más reguladores de microtúbulos de lo que inicialmente se pensaba. Al realizar un análisis genómico sobre neuronas en cultivo diferenciándose, los investigadores han identificado los denominados "reguladores de microtúbulos mitóticos" que están muy activos en las neuronas mientras se diferencian y por lo tanto se presume que tengan roles clave durante este proceso.

"Es importante explorar esta premisa, ya que no solo conducirá a una mejor comprensión de la función de la red de microtúbulos en las neuronas, sino que también podría ayudar a predecir los efectos secundarios de los medicamentos contra el cáncer", dice Francisco Freixo, ex estudiante de doctorado de "la Caixa" en el IRB Barcelona y primer autor del estudio.

En las neuronas, los microtúbulos ayudan, por ejemplo, a definir su forma y también sirven como pistas a lo largo de las cuales se transportan muchos orgánulos y neurotransmisores a lugares distantes. "No es sorprendente que algunos agentes quimioterapéuticos que afectan las funciones de los microtúbulos en las células mitóticas también tengan efectos secundarios graves en el sistema nervioso", explica Jens Lüders, jefe del laboratorio Organización de Microtúbulos.

Los microtúbulos determinan la función y la supervivencia de las neuronas. Sin embargo, hasta la fecha, se sabe poco sobre los reguladores del citoesqueleto de microtúbulos en las neuronas. "Es de suma importancia tener un conocimiento mejor y más completo de la identidad de los reguladores de microtúbulos en las neuronas: qué hacen, cuándo y cómo operan y lo que sucede cuando no están o cuando están mal regulados", concluyen los investigadores.

Y es que las mutaciones en los genes que codifican los reguladores del citoesqueleto de microtúbulos están asociadas con enfermedades neurodegenerativas y trastornos del neurodesarrollo. Algunos ejemplos incluyen TAU, MAP1 y MAP2 asociados con la enfermedad de Alzheimer, Doublecortin relacionado con enfermedades del desarrollo cerebral y Spastin relacionado con la disfunción neuronal. Es probable que trabajos futuros revelen más “reguladores de microtúbulos mitóticos” que tienen funciones importantes en el cerebro.

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad a través de FEDER (MINECO/FEDER), la Generalitat de Catalunya y la Fundación "la Caixa".

 

Ver el VÍDEO Meet Our Scientist de Jens Lüders para saber más acerca de la investigación en su laboratorio.

 

Artículo de referencia:

Francisco Freixo, Paula Martinez Delgado, Yasmina Manso, Carlos Sánchez Huertas, Cristina Lacasa, Eduardo Soriano,  Joan Roig & Jens Lüders 

NEK7 regulates dendrite morphogenesis in neurons via Eg5-dependent microtubule stabilization

Nature Communications (2018) Volume 9, Article number: 2330