La histona 1, el guardià de l’estabilitat del genoma

Cromosomes politènics de Drosophila. En groc, el cromocentre, regió on s’acumula l’heterocromatina. Imatge: Jordi Bernués, IRB Barcelona.
Cromosomes politènics de Drosophila. En groc, el cromocentre, regió on s’acumula l’heterocromatina. Imatge: Jordi Bernués, IRB Barcelona.
  • <p>Drosophila polytene chromosome. In yellow, the chromocenter region where heterochromatin is accumulated. Image: Jordi Bernués, IRB Barcelona.</p>
  • <p>DNA replication. Red and green: replication regions. Image: Jordi Bernués, IRB Barcelona.</p>
  • <p>Drosophila without wings. The removal of histone 1 causes the death of all cell precursors of this tissue. Image: Jordi Bernués, IRB Barcelona.</p>

La inestabilitat genòmica és el principal factor de risc en el desenvolupament de tumors en l’ésser humà. D’aquí la importància de comprendre el seu origen i explorar possibles dianes terapèutiques.

La histona 1 manté silenciada una zona del genoma que si es transcriu causa danys irreparables a l’ADN i és letal per a l’organisme. 

Investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) liderats per Ferran Azorín, també professor d’Investigació del CSIC i cap del grup d’Estructura i Funció de la Cromatina han descobert perquè la histona 1 és un protector principal de l’estabilitat del genoma i una proteïna vital per a l’organisme. El treball sobre les funcions de la histona 1, la més desconeguda de les 5 histones que existeixen, es publica avui a la revista Nature Communications.

“Tot i ser un element tan constitutiu de la cromatina -la forma en que s’empaqueta l’ADN dins el nucli cel·lular per l’acció de les histones-, hi ha un gran desconeixement sobre la histona 1”, descriu Ferran Azorín. “De la resta d’histones, proteïnes principals en la regulació de l’expressió dels gens, en coneixem els enzims que les modifiquen, les funcions, com es regulen... Però de la histona 1, per motius molt diversos, no s’han abordat les funcions”, afegeix.

Lesions letals

L’estudi explica per primera vegada que la supressió de la histona 1 produeix dany cel·lular i inestabilitat genòmica (lesions a l’ADN). El descontrol en una zona habitualment reprimida de la cromatina, anomenada heterocromatina, genera que es transcrigui informació genètica impròpia, que dona lloc a que s’acumulin a la cromatina híbrids d’ADN i ARN, els anomenats R-loops, que són letals.

“Quan es desregula la heterocromatina els desastres són enormes”, afirma Jordi Bernués, investigador associat del grup d’Azorín i co-director de l’estudi. A més, l’equip també observa que en presència d’histona 1 aquests problemes no es generen encara que l'heterocromatina s'expressi. “La funció de la histona 1 no és només de repressió, sinó que també col·labora activament en l'eliminació dels R-loops”. Però els investigadors encara no saben com ho fa. “Això és el que volem investigar, el mecanisme, com la histona 1 està evitant que allò causi destrosses”, explica l’estudiant de doctorat de l’IRB Barcelona, Anna Casas-Lamesa, co-primera autora d’aquest article juntament amb Aleix Bayona-Feliu.

La mosca del vinagre Drosophila melanogaster ha estat clau per obrir el meló de les funcions. En primer lloc, perquè només hi ha una variant d’aquesta histona en la mosca, mentre que en humans n’hi ha fins a 7, i simplifica els estudis. En segon lloc, la mosca permet treure d’un lloc concret i en un moment específic qualsevol proteïna. Els científics van eliminar la histona 1 de l’estructura precursora de les ales. Van observar que la mosca naixia viva, però sense ales; provocava la mort de totes les cèl·lules precursores d’aquest teixit (si l’eliminen de tota la mosca, l’embrió es mor).

Una anàlisi estadística d’expressió gènica va permetre desmentir una primera hipòtesi sostinguda al llarg del temps: que la histona 1 era un repressor global de l’expressió. “L’efecte de treure la histona 1 en l’expressió gènica és molt feble”, sosté Bernués. La seva supressió canvia l’expressió de “només” un 5% dels gens. “No és un gran regulador de la transcripció”, confirma Azorín.

L’heterocromatina conté informació genètica que no transcriu per proteïnes, sinó que són seqüències repetitives que la cèl·lula vol tenir silenciades i que estan rígidament controlades. “Tant els R-loops com la informació continguda a la heterocromatina tenen les seves funcions naturals, però fora de control són letals. “Ara hem pogut lligar la inestabilitat genòmica amb la formació descontrolada de R-loops per la manca de la histona 1, i això és completament nou”, destaca Bernués.

La histona 1 i el càncer

Experiments preliminars en cèl·lules tumorals en cultiu confirmen que la inestabilitat genòmica que presenten aquestes cèl·lules és fruit, en part, d’una deficiència d’histona 1. “Però cal encara aprofundir en les funcions d’aquesta histona, amb quines altres proteïnes col·labora, saber quins enzims la modifiquen i per a què, i en quines vies de senyalització cel·lular està involucrada”, informen els científics.

A més d’estar ja explorant el mecanisme pel qual la histona 1 manté a ratlla l’heterocromatina i prevé la formació d’R-loops, Anna Casas-Lamesa té en vies d’estudi la implicació de la histona 1 en càncer. “Els estudis preliminars són esperançadors”, explica Azorín “però estem lluny encara de proposar la histona 1 com a diana”.

Aquest estudi ha comptat amb fons del Ministeri d’Economia i Competitivitat, a través de fons europeus Feder, i de la Generalitat de Catalunya.

 

Article de referència:

Aleix Bayona-Feliu, Anna Casas-Lamesa, Oscar Reina, Jordi Bernués and Fernando Azorín

Linker histone H1 prevents R-loop accumulation and genome instability in heterochromatin

Nature Communications (2017) doi: 10.1038/s41467-017-00338-5

 
Sobre l’IRB Barcelona
Creat el 2005 per la Generalitat de Catalunya i la Universitat de Barcelona, l'IRB Barcelona és Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011. L’objectiu de l’IRB Barcelona és fer recerca d'excel·lència en biomedicina i millorar la qualitat de vida de les persones i, en paral·lel, potenciar la formació de talent, la transferència tecnològica i la comunicació social de la ciència. Els 25 laboratoris i set plataformes tecnològiques treballen per respondre a preguntes bàsiques en biologia i orientades a malalties com ara el càncer, la metàstasi, l’Alzheimer, la diabetis i malalties rares. És un centre internacional que acull al voltants de 400 treballadors de 32 nacionalitats. Està ubicat en el Parc Científic de Barcelona. L’IRB Barcelona forma part del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) i la xarxa de Centres de Recerca de Catalunya (CERCA).