Mès enllá del genoma: l'epigenètica

Des del descobriment de l’estructura de l’ADN, molts esforços científics s'han dirigit a desxifrar el conjunt d'instruccions genètiques (els gens) contingudes en el genoma, la seva regulació durant el desenvolupament i la diferenciació cel·lular, i la seva contribució en el desenvolupament de malalties.

Però en els últims anys s'ha descobert el paper, fins a cert punt inesperat, que juga la cromatina. La cromatina és el complex format pel propi ADN i les histones, unes proteïnes que s’uneixen fortament a l’ADN, empaquetant-lo en els cromosomes, i que condicionen l'expressió dels gens. Les histones “estan emmascarant la informació genètica continguda en l’ADN i regulen la seva expressió”, explica Ferran Azorín, investigador de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona). Azorín i Tony Kouzarides, director del Gurdon Institute (Regne Unit), son coorganitzadors de la reunió BioMed que sobre aquesta temàtica se celebrarà a la seu del IRB Barcelona amb la col·laboració de la Fundació BBVA. (1)

L’epigenètica
En les histones està escrit el conjunt d'instruccions amb les quals la cromatina regula l'expressió de la informació genètica continguda en l’ADN. El codi epigenètic es pot definir "com la informació reguladora que no està continguda en l’ADN”, detalla Azorín. Aquesta capa extra d'instruccions afecta a l'activitat de l’ADN sense alterar la informació genètica. I pot donar resultats diferents encara que els gens siguin els mateixos. El millor exemple d'això són els bessons idèntics, que comparteixen exactament els mateixos gens i que, no obstant això, no sempre desenvolupen les mateixes malalties encara que aquestes tinguin un factor genètic. Un mateix gen pot ser activat o silenciat si el codi epigenètic és diferent. La informació epigenètica s'ha comparat de vegades a la clau musical amb la qual s'interpreta una partitura: per a un mateix conjunt de notes, el resultat canvia en funció de la clau. El conjunt d'aquestes instruccions epigenètiques és l’epigenoma.

Epigenètica i càncer
Alteracions en l’epigenoma poden desencadenar malalties, com algunes formes de càncer o síndromes com els d’Angelman o el de Rett. “Desxifrar i comprendre l’epigenoma il·luminarà aspectes fonamentals de la fisiologia cel·lular que ens permetran comprendre millor el desenvolupament d'aquestes malalties i, possiblement, abordar el seu tractament”, apunta Ferran Azorín. En l'actualitat, està sorgint una nova família de fàrmacs “epigenètics”, dissenyats per revertir els canvis de l’epigenoma que ocorren durant el desenvolupament de diferents formes de càncer. Alguns d'ells, com els compostos demetilants de l’ADN o els inhibidors de les deacetilases d’histones (HDAC), ja estan sent usats en el tractament d'alguns tipus de leucèmies i de càncers de mama.

La influència de l'ambient
L’epigenoma també pot aportar una valuosa informació sobre com l'ambient influeix en l'activitat genètica. Les diferències físiques que s'observen entre bessons idèntics són degudes en gran part, explica Azorín, a factors epigenètics. Aquestes diferències, que poden respondre a factors ambientals, semblen constituir la base de la diferent susceptibilitat de cada un dels bessons al desenvolupament de malalties. Per exemple, el Wellcome Trust Sanger Institute, membre del consorci Human Epigenome Project (HEP) (2), ha realitzat un estudi amb una cohort de bessons que presenten diferències en el desenvolupament de la diabetis de tipus 1. L’objectiu es identificar les diferències epigenètiques que poden explicar perquè només un bessó desenvolupa la malaltia (3).

Altres estudis assenyalen que la presència de certs micronutrientes, com l'àcid fòlic o la vitamina B12, en la dieta de rates embarassades, provoquen modificacions epigenètiques que alteren l'expressió de certs gens (4).

El "boom" de l’epigenètica
“En els últims anys, hem assistit a una veritable explosió en aquest camp”, comenta Azorín. “No passa un dia sense que es publiquin nous resultats científics”. Les expectatives són grans: els estudis epigenètics prometen no sols tenir un impacte directe en l’àmbit de la salut i en la comprensió de la relació entre ambient i genètica sino que també ajudaran a explicar aspectes bàsics del funcionament e la cèl·lula. Les histones, detalla Azorín, “són proteïnes extraordinàriament conservades i durant l'evolució han fixat en la cromatina funcions molt importants”. Les histones estàn implicades en processos essencials que es donen durant el desenvolupament i la diferenciació cel·lular com, per exemple, el de “la memòria cel•lular”, amb la qual la progènie d'una cèl·lula “recorda” l'estat epigenètic que tenien en la cèl•lula mare els gens essencials per mantenir el seu estat diferenciat.

Un altre exemple del seu paper és el fenomen denominat “compensació de dosi”. En els mamífers, mentre els mascles tenen un únic cromosoma X, les femelles en tenen dos i, per tant, tenen el doble del gens del cromosoma X. Gràcies a la cromatina, un dels dos cromosomes X de les femelles se silencia al llarg del desenvolupament i, d'aquesta manera, es “compensa” el seu excés. Quelcom similar succeeix en alguns insectes encara que, en aquest cas, “la cromatina determina que el cromosoma X dels mascles sigui més actiu, exactament el doble”.

En el grup que dirigeix Ferran Azorín s'investiguen diversos aspectes relacionats amb la cromatina i la seva regulació. Una de les línies d'investigació estudia la presència de variants específiques de les histones en diferents regions del cromosoma i el seu paper en activitats fonamentals de la cèl•lula, com per exemple, la segregació dels cromosomes durant la divisió cel•lular (5). “Durant la divisió cel•lular, la correcta segregació dels cromosomes entre les cèl·lules filles depèn, bàsicament, d'una estructura cromosòmica concreta, el centròmer”, explica. En els centròmers, la seqüència de l’ADN no està gens conservada i és molt diferent entre espècies molt properes evolutivament i, fins i tot, entre diferents cromosomes d'una mateixa espècie.

“La cromatina és l’element fonamental del centròmer”, diu Azorín. “En el centròmer hi ha una variant d’histona específica que no es troba en la resta del cromosoma. Aquesta característica s'ha conservat totalment al llarg de l'evolució, des dels llevats fins a l'espècie humana”. Quina funció té aquesta histona? “Sabem", diu Azorín, "que és crucial per al funcionament del centròmer, però encara desconeixem el mecanisme concret de la seva actuació”. Sí han pogut veure que quan l’histona es localitza en altres parts del cromosoma és ràpidament degradada i que és precisament aquest mecanisme de degradació el qual garanteix que es localitzi exclusivament en el centròmer.

Un futur excitant
Malgrat els descobriments dels últims anys, encara s'està lluny de conèixer tot el que implica el codi epigenètic, adverteix Azorín. “Fa només uns deu anys que hem començat a ser conscients del paper regulador de la cromatina i les histones. Encara queda molt treball per fer”.

Se sap que la informació epigenètica és crucial per al correcte funcionament dels gens i que cada tipus de cèl•lula té un epigenoma característic, que canvia durant el desenvolupament i el cicle cel•lular. Així mateix, en una mateixa cèl•lula, la informació epigenètica difereix en diferents regions del genoma.

Hi ha encara moltes incògnites. Per exemple, il•lustra Azorín, quan s’introdueixen gens en l’ADN d'una cèl•lula, solen incorporar-se de manera gairebé aleatòria en qualsevol regió del genoma i, molt freqüentment, s'acaben silenciant. La raó, explica aquest expert, és que “no tenen la cromatina, l'ambient “epigenètic”, que habitualment els acompanya”. Això suposa un repte per a les teràpies que pretenen corregir la falta de determinats gens o el seu funcionament incorrecte per mitjà de la introducció d'una còpia funcional del mateix. Per la seva banda, la generació i ús de cèl•lules mare requereix la capacitat “d'esborrar” instruccions epigenètiques “velles” i imprimir-ne de “noves”, de manera eficaç i controlada.

En definitiva, els científics tenen la imatge global, saben que cada gen es troba en “un ambient” epigenètic específic que regula la seva correcta expressió. Però falten encara molts detalls. Com s'estableix i regula aquest “ambient” epigenètic? Com es llegeix? Com s'hereta i com s'esborra? En el camp de l’epigenètica, "els pròxims anys seran, com a mínim, tan excitants com ho han estat els últims. Això està garantit”, afirma Azorín.

Referències:

(1) Barcelona BioMed Conference on The Regulation of Chromatin Functions. Barcelona, Spain, 26 - 28 March 2007.

(2) Human Epigenome Project.

(3) Rakyan VK et al. DNA methylation profiling of the human major histocompatibility complex: a pilot study for the human epigenome project. PLoS Biol. 2004

(4) Weaver et al. Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life. J Neurosci. 2005 Nov 23;25(47):11045-54.

(5) O. Moreno-Moreno, M. Torras-Lort and F. Azorín. Proteolysis restricts localisation of CID, the centromere-specific histone H3 variant of Drosophila, to centromeres. Nucleic Acid Res., (advance on-line publication) (7 Nov 2006)

Enllaç a la nota de premsa