Images
Investigadors de l’IRB, BSC i la Universitat de Berna veuen a baixa resolució la primera estructura d’una HAT humana.
Els transportadors d’aminoàcids HAT estan involucrats en patologies com les aminoacidúries, càncer, infecció per virus i addicció a cocaïna.
L’avançament publicat a PNAS permet aprofundir en les funcions i abordar el disseny racional de fàrmacs.
El treball ha estat parcialment finançat pel projecte europeu EDICT (European Drug Initiative on Channels and Transporters) dedicat a pal·liar el baix índex d’estructures de proteïnes de membrana.
L’investigador Manuel Palacín, líder del laboratori de Malalties Heterogèniques i Multigèniques de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB), a Barcelona, és un dels màxims experts mundials en les molècules HAT (sigles en anglès de Trasportadors Heteromèrics d’Aminoàcids).
En humans, hi ha vuit molècules HAT i estan associades, per exemple, a les aminoacidúries -malalties rares com la lisinúria amb intolerància a proteïnes i la cistinúria-, el desenvolupament d’infeccions provocades pel virus de sarcoma de Kaposi; a diversos tipus de càncer; i a les recaigudes en el consum de cocaïna.
Les HAT són, com indica el seu nom, transportadors d’aminoàcids i exerceixen la seva funció a la membrana cel·lular. Són molècules extremadament difícils de cristal·litzar i per a les quals no s’han obtingut encara estructures atòmiques, una informació tanmateix necessària per poder dissenyar fàrmacs racionalment.
Un treball que publica aquesta setmana la revista Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS) permet conèixer per primera cop l’estructura d’una de les vuit HAT humanes. Aquest avançament s’ha aconseguit gràcies a la col·laboració entre bioquímics de l’IRB Barcelona, experts en microscòpia electrònica de la Universitat de Berna i biòlegs computacionals del programa conjunt de l’IRB-BSC. El treball obre la via a aprofundir en les funcions de les HAT i a revelar les estructures de les set HAT restants, i alhora ofereix, per primera vegada, dades estructurals suficientment detallades per poder dissenyar fàrmacs per inhibir-les.
Les HAT i les patologies humanes
Les proteïnes HAT estan formades per dues peces o subunitats, una més lleugera que transporta els aminoàcids i una altra més pesada, que s’hi uneix per dalt, i que permet el desplaçament del complex a la membrana de la cèl·lula i li dóna estabilitat. En humans, sis transportadors lleugers s’uneixen amb la subunitat 4F2hc i uns altres dos s’uneixen amb rBAT.
En total, són 8 complexes HAT en humans. “Són mini màquines insertades en la membrana que estan en constant moviment, engoleixen els aminoàcids procedents de l’exterior cel·lular i els alliberen al citoplasma, o viceversa”, explica Palacín, també catedràtic de la UB. “Coneixíem l’estructura d’una de les parts lleugeres; per primera vegada, tenim a baixa resolució un conjunt complet”, apunta l’investigador.
El treball té entre els quatre primers autors a dos científics del grup de Palacín, l’investigador postdoctoral Albert Rosell i l’estudiant de doctorat Elena Álvarez-Marimon. Reporten l’estructura del complex 4F2hc/LAT2. “Vam triar aquest complex perquè és el més estable de les HAT humanes i ens permetia preveure algun èxit en l’abordatge estructural. El següent pas és anar a la resolució atòmica”, explica Rosell. “La resolució a aquesta escala, en màxima definició, ajudarà a entendre com funciona “la màquina” al detall i coneixerem amb major precisió els punts d’interès als quals dirigir fàrmacs”, afegeixen els científics.
Només algunes HAT estan associades a patologies. Els complexes 4F2hc/LAT1 i 4F2hc/xCT estan sobre-expressats en moltes tipus de càncer. “Coneixem millor els complexos i, per tant, estem oferint noves opcions per encerclar el càncer”, diu Manuel Palacín. Un altre focus d’interès del laboratori són les aminoacidúries. Mutacions en el complex 4F2hc/y+LAT1 provoquen lisinúria amb intolerància a proteïnes, una malaltia molt rara que comptabilitza 200 malalts coneguts. Finalment, les mutacions en el complex rBAT/b(0,+)AT provoca cistinúria, una malaltia amb una incidència estimada d’un cas per cada 7.000 naixements.
La recerca de Manuel Palacín sobre els transportadors HAT busca, des de la ciència bàsica, proporcionar noves dianes terapèutiques i millors eines de diagnòstic per a totes les patologies en les que estan implicades les HAT, amb especial interès en les aminoacidúries.
El treball es va iniciar amb el projecte europeu EDICT (European Drug Initiative on Channels and Transporters), consorci de 21 grups dotat amb 11 milions d’euros, dedicats a augmentar el banc de dades d’estructures de proteïnes de membrana. A l’inici del projecte, el 2008, hi havia al voltant d’unes 100 estructures de proteïnes de membrana. A dia d’avui, aquest nombre s’ha triplicat, i el grup de Palacín hi ha contribuït amb dues estructures.
Article de referència:
Structural bases for the interaction and stabilization of the human amino acid transporter LAT2 with its ancillary protein 4F2hc
Albert Rosell, Marcel Meury, Elena Álvarez-Marimon, Meritxell Costa, Laura Pérez-Cano, Antonio Zorzano, Juan Fernández-Recio, Manuel Palacín and Dimitrios Fotiadis
Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS) Early Edition 10 February 2014, doi:10.1038/nbt.2831
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
