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Investigadores del IRB, BSC y la Universidad de Berna ven a baja resolución la primera estructura de una HAT humana.
Los transportadores de aminoácidos HAT están involucrados en patologías como las aminoacidurias, cáncer, infección por virus y adicción a cocaína.
El avance publicado en PNAS permite ahondar en las funciones y abordar el diseño racional de fármacos.
El trabajo ha sido parcialmente financiado por el proyecto europeo EDICT (European Drug Initiative on Channels and Transporters) dedicado a paliar el bajo índice de estructuras de proteínas de membrana.
El investigador Manuel Palacín, líder del laboratorio de Enfermedades Heterogénicas y Multigénicas del Instituto de Investigación Biomédica (IRB), en Barcelona, es uno de los mayores expertos mundiales en las moléculas HAT (siglas en inglés de Trasportadores Heteroméricos de Aminoácidos).
En humanos, hay ocho moléculas HAT y están asociadas, por ejemplo, a enfermedades raras denominadas aminoacidurias, como la lisinuria con intolerancia a proteínas y la cistinuria; al desarrollo de infecciones provocadas por el virus del sarcoma de Kaposi; a varios tipos de cáncer; y a las recaídas en el consumo de cocaína.
Las HAT son, como indica su nombre, transportadores de aminoácidos y ejercen su función en la membrana celular. Por su naturaleza, son moléculas extremadamente difíciles de cristalizar y para las que no se han obtenido aún estructuras a nivel atómico, una información sin embargo necesaria para poder diseñar fármacos racionalmente.
Un trabajo que publica esta semana la revista Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS) permite conocer por primera vez la estructura de una de las ocho HAT humanas. Este avance realizado gracias a la colaboración entre bioquímicos del IRB, expertos en microscopia electrónica de la Universidad de Berna y biólogos computacionales del programa conjunto del IRB-BSC abre la vía a ahondar en las funciones y revelar las estructuras de las otras siete HAT humanas, y ofrece por primera vez datos estructurales suficientemente detallados para poder inhibirlas con fármacos.
Las HAT y las patologías humanas
Las proteínas HAT están formadas por dos piezas o subunidades, una más ligera cuya función es transportar los aminoácidos y una parte más pesada, que se une a la ligera, y que permite el desplazamiento del complejo a la membrana de la célula y le da estabilidad. En humanos, seis transportadores ligeros se unen con 4F2hc, mientras que se unen con rBAT. Son, en total, 8 complejos HAT en humanos.
“Son mini máquinas insertadas en la membrana que están en constante movimiento, engullen los aminoácidos procedentes del exterior celular y los liberan en el citoplasma o viceversa”, explica Palacín. “Conocíamos la estructura de una de las partes. Por primera vez, tenemos a baja resolución un complejo completo”, apunta el investigador.
El trabajo, entre cuyos primeros cuatro autores figuran el investigador postdoctoral Albert Rosell y la estudiante de doctorado Elena Álvarez-Marimon del IRB, reporta la estructura del complejo 4F2hc/LAT2. “Elegimos este complejo porque es el más estable dentro de las HAT humanas y nos permitía prever algún éxito en el abordaje estructural. El siguiente paso es ir a la resolución atómica”, explica Rosell. “La resolución a esa escala, en máxima definición, ayudará a comprender cómo funciona “la máquina” al detalle y conoceremos con mayor precisión los puntos de interés a los que dirigir fármacos”, añaden los científicos.
Sólo algunas HAT están asociadas a patologías. Los complejos 4F2hc/LAT1 y 4F2hc/xCT están sobre-expresados en muchos tipos de cáncer. “Conocemos más y mejor los complejos y por lo tanto estamos ofreciendo nuevas opciones para cercar al cáncer”, dice Manuel Palacín. Otro foco de interés del laboratorio son las aminoacidurias. Mutaciones en el complejo 4F2hc/y+LAT1 provocan Lisinuria con Intolerancia a Proteínas, una enfermedad muy rara que contabiliza 200 enfermos conocidos. Finalmente, las mutaciones en el complejo rBAT/b(0,+)AT provoca cistinuria, una enfermedad con una incidencia estimada de un caso por cada 7.000 nacimientos.
La investigación de Manuel Palacín sobre los transportadores HAT busca desde la ciencia básica proporcionar nuevas dianas terapéuticas y mejores herramientas de diagnóstico para todas las patologías en las que están implicadas las HAT, con especial interés en las aminoacidurias.
El trabajo se inició en el proyecto europeo EDICT (European Drug Initiative on Channels and Transporters), consorcio de 21 grupos dotado con 11 millones de euros, dedicados a aumentar el banco de datos de estructuras de proteínas de membrana. Al inicio del proyecto, en 2008, había alrededor de unas 100 estructuras de proteínas de membrana. A día de hoy, este número se ha triplicado, habiendo contribuido el grupo de Palacín en dos estructuras.
Artículo de referencia:
Structural bases for the interaction and stabilization of the human amino acid transporter LAT2 with its ancillary protein 4F2hc
Albert Rosell, Marcel Meury, Elena Álvarez-Marimon, Meritxell Costa, Laura Pérez-Cano, Antonio Zorzano, Juan Fernández-Recio, Manuel Palacín and Dimitrios Fotiadis
Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS) Early Edition 10 February 2014, doi:10.1038/nbt.2831
IRB Barcelona
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