El càncer colorectal es protegeix de la immunoteràpia amb una doble barrera

El càncer colorectal és una de les principals causes de mort per càncer arreu del món. En els darrers anys, les immunoteràpies, que són tractaments que reactiven el sistema immunitari perquè ataqui les cèl·lules tumorals,  han transformat el tractament de molts tipus de càncer. Tot i això, la majoria de pacients amb càncer colorectal metastàtic no responen a aquests tractaments.

Un estudi liderat pels Drs. Eduard Batlle i Alejandro Prados (tots dos de l’IRB Barcelona i membres del CIBERONC), juntament amb el Dr. Holger Heyn del CNAG, aporta nova llum sobre els mecanismes que limiten l’eficàcia d’aquests tractaments i suggereix estratègies per millorar-la. El treball, publicat a Nature Genetics, mostra com, a través d’una hormona anomenada TGF-β, els tumors colorectals generen una doble barrera que impedeix que les cèl·lules del sistema immunitari actuïn contra el càncer. D’una banda, el TGF-β evita que arribin al tumor prou limfòcits T (les cèl·lules encarregades d’eliminar les cèl·lules canceroses) des de la sang. De l’altra, bloqueja l’expansió de les poques cèl·lules T que aconsegueixen infiltrar-se al tumor.

“El nostre treball mostra que els tumors es defensen de les teràpies immunològiques manipulant el seu entorn per frenar la resposta immunitària des de dos fronts. Entendre aquest llenguatge de comunicació entre el tumor i el sistema immunitari obre la porta a dissenyar estratègies que permetin desactivar aquestes defenses i així millorar l’eficàcia de la immunoteràpia”, explica el Dr. Eduard Batlle, investigador ICREA, cap del Laboratori de Càncer Colorectal de l’IRB Barcelona i investigador del CIBERONC.

“Mitjançant la seqüenciació de cèl·lules individuals dins del microambient tumoral, hem pogut caracteritzar els principals actors afectats pel TGF-β”, explica el Dr. Holger Heyn, líder del grup de Genòmica de Cèl·lula Única del CNAG i investigador ICREA. “Aplicant tecnologia d’avantguarda, hem observat com el TGF-β bloqueja l’eficàcia de la immunoteràpia i hem identificat noves dianes terapèutiques per millorar els tractaments contra el càncer colorectal.” L’expertesa de l’equip del CNAG en tecnologies de cèl·lula individual, immunologia cel·lular i anàlisi de dades va ser clau per descobrir com el TGF-β bloqueja el sistema immunitari en el càncer colorectal metastàtic.

Dues muralles que bloquegen les defenses

L’estudi combina models experimentals de metàstasi en ratolins amb l’anàlisi de tumors de pacients. Els investigadors volien entendre com el TGF-β articula la resistència a la immunoteràpia, un fenomen que ja havien observat prèviament.

El que han vist en aquest treball és que el TGF-β actua com un senyal de “prohibit el pas”: impedeix que circulin per la sang les cèl·lules T capaces d’atacar el tumor. Alhora, modifica unes cèl·lules anomenades macròfags perquè produeixin una proteïna, l’osteopontina, que al seu torn frena la multiplicació de les poques cèl·lules T que aconsegueixen entrar a la metàstasi. La combinació d’ambdós efectes fa que el tumor es torni pràcticament invisible per al sistema immunitari.

“En els nostres models experimentals, quan bloquegem l’acció del TGF-β, les cèl·lules immunitàries poden entrar massivament al tumor i recuperar la seva capacitat d’atac”, explica la Dra. Ana Henriques, primera autora de l’estudi. “A més, en combinar aquest bloqueig amb immunoteràpia, vam observar respostes antitumorals molt potents”, afegeix la Dra. Maria Salvany, també co-primera autora.

Noves estratègies terapèutiques

Tot i que ja hi ha assaigs clínics amb inhibidors de TGF-β, el seu ús en pacients és encara limitat a causa dels efectes secundaris que poden provocar. Aquest estudi suggereix que estratègies alternatives, com bloquejar els mecanismes activats pel TGF-β —entre ells, la producció d’osteopontina— podrien aconseguir un efecte similar. “En qualsevol cas, aquestes alternatives s’hauran d’avaluar en assaigs clínics, i sempre en combinació amb immunoteràpia”, comenta el Dr. Eduard Batlle.

“Entendre aquest circuit ens permet cercar solucions més segures i selectives. L’objectiu final és que les immunoteràpies, que actualment només funcionen en un petit grup de pacients, puguin beneficiar també la majoria de persones amb càncer colorectal metastàtic”, conclou el Dr. Prados, anteriorment a l’IRB Barcelona i actualment investigador a la Universitat de Granada.
 

L’estudi ha estat realitzat per l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG). El projecte ha rebut finançament de la Fundació Olga Torres, la Fundació “la Caixa”, World Wide Cancer Research, el European Research Council (ERC Advanced Grant), l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC) mitjançant el Programa d’Excel·lència i altres ajuts a investigadors, el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats, La Marató de TV3 i l’Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR).

Related article:
A dual TGF-β immunosuppressive barrier impedes T cell recruitment and expansion in metastatic colorectal cancer.
Ana Henriques*, Maria Salvany-Celades*, Paula Nieto, Sergio Palomo-Ponce, Marta Sevillano, Xavier Hernando-Momblona, Emily Middendorp-Guerra, Montserrat Llanses, Elisabeth Marjolein Haak, Juan Nieto, Ginevra Caratú, Domenica Marchese, Sara Ruiz, Sebastien Tosi, Theresa Suckert, Jordi Badia-Ramentol, Adrià Caballé-Mestres, Carolina Sanchez, Lidia Mateo, Daniele V. F. Tauriello, Antoni Riera, Elena Sancho, Camille Stephan-Otto Attolini, Alejandro Pradosº, Holger Heynº & Eduard Batlleº
Nature Genetics (2025) DOI: 10.1038/s41588-025-02380-2