Una proteïna amb poder per incidir en la vida o mort de les cèl·lules

Cada cèl·lula està dotada en el seu interior amb un sensor que capta la salut de “l’ambient intern” de cada cèl·lula. Aquesta funció d’alarma es localitza al reticle endoplasmàtic (RE), capaç de percebre l’estrès cel·lular i activar en conseqüència les respostes de rescat o mort de la pròpia cèl·lula. Un equip de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB), a Barcelona, ha descobert que la proteïna Mitofusina2 (Mfn2) és fonamental per percebre correctament els nivells d’estrès i, al seu torn, és necessària perquè les vies de reparació i mort cel·lular actuïn eficaçment.

Els investigadors revelen alguns dels mecanismes moleculars que col·liguen Mfn2 a l’estrès del reticle en l’última edició de la revista científica, EMBO Journal, del grup Nature, publicada per l’Organització Europea de Biologia Molecular (EMBO en anglès).

Quan els científics van eliminar Mfn2 de la cèl·lula en condicions d’estrès cel·lular, el reticle va respondre a l’estrès sobre-activant les vies de reparació però, contradictòriament, fent pitjor la seva funció, és a dir, aconseguint una menor neteja cel·lular i promovent menys mort cel·lular apoptòtica. “Sense Mfn2 les vies de resposta cel·lular a l’estrès estan totalment alterades”, resumeix Antonio Zorzano, coordinador del Programa de Medicina Molecular de l’IRB i cap del grup “Malalties heterogèniques i poligèniques”.

No només diabetis

Mfn2 és una proteïna del mitocondri, la carència de la qual està relacionada amb la diabetis. En un treball anterior publicat en el Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), el laboratori del doctor Zorzano ja va demostrar que sense Mfn2 els teixits generen resistència a la insulina, una característica de la diabetis i el denominat síndrome metabòlic. En aquest mateix estudi, ja van observar que les cèl·lules tenien augmentat l’estrès del reticle endoplasmàtic. El treball desenvolupat ara indaga la relació entre els mitocondris i el reticle i ha posat de relleu que alteracions en el mitocondri, per pèrdua de proteïna Mfn2, afecten directament la funció del reticle. “Revelem que Mfn2 és important per la viabilitat cel·lular amb implicacions en múltiples malalties: neurodegeneratives, càncer i cardiovasculars, a més de diabetis”, apunta l’investigador postdoctoral Juan Pablo Muñoz, primer autor de l’estudi.

És Mitofusina 2 una bona diana terapèutica?

“El fet que puguem modular la resposta al dany cel·lular amb Mfn2 obre un ventall interessant de possibilitats terapèutiques per investigar”, apunta Muñoz. El científic xilè de l’IRB explica que, per exemple, les cèl·lules tumorals tenen deficiències en l’activació de la mort cel·lular i proliferen de manera descontrolada. “Ja s’ha vist que les cèl·lules canceroses tenen nivells baixos de Mfn2 i si aconseguíssim augmentar-los podríem afavorir l’apoptosi”, segueix Muñoz. En aquest sentit, l’investigador explica que ja hi ha treballs publicats per altres grups de recerca que demostren que l’augment de l’expressió del gen de Mfn2 indueix apoptosi.

Per mostrar la vàlua de Mfn2 com a diana és necessari trobar una molècula petita, un fàrmac, que moduli l’expressió de Mfn2 en animals vius. “Els nostres treballs publicats amb Mfn2 són proves de concepte que assenyalen la importància d’aquesta proteïna mitocondrial per a la salut cel·lular”, diu Zorzano. Un dels reptes del grup se centra en aconseguir el finançament necessari per poder realitzar un cribratge massiu de molècules amb capacitat de modular l’expressió de Mfn2 i dur a terme els estudis posteriors amb ratolins.

Article de referència:
Mfn2 modulates the UPR and mitochondrial function via repression of PERK
Juan Pablo Muñoz, Saška Ivanova, Jana Sánchez-Wandelmer, Paula Martínez-Cristóbal, Eduard Noguera, Ana Sancho, Angels Díaz-Ramos, María Isabel Hernández-Alvarez, David Sebastián, Caroline Mauvezin, Manuel Palacín and Antonio Zorzano
The EMBO Journal (2013) 32, 2348 - 2361. doi:10.1038/emboj.2013.168